卒中相关性肌少症风险预测列线图模型的开发与验证：一项前瞻性观察研究

本文前瞻性构建并验证了卒中相关性肌少症（SAS）的风险预测列线图模型，识别出BMI、血清白蛋白、鼻胃管置入、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分及卒中病史为独立预测因子（P?

　　

1. 引言

卒中，又称“脑梗死”，是由血管闭塞或破裂导致血管结构或功能异常，主要引起神经功能缺损的综合征，分为缺血性和出血性两类。缺血性卒中（IS）是最常见的卒中亚型，具有高发病率、高复发率、高致残率及高经济负担的特点，约占所有卒中病例的80%。根据全球疾病负担系统，卒中不仅是第二大死因（占总死亡人数的11.6%），也是第三大致残原因（占残疾病例的5.7%），成为一个重大的全球公共卫生问题。随着全球人口老龄化负担加剧，卒中相关死亡人数和死亡率正急剧上升。据估计，到2050年，全球每年新增卒中病例将超过2500万，卒中相关死亡人数将达到1300万。这不仅给患者及其家庭带来巨大痛苦，也显著加剧了医疗系统和社会负担。此外，卒中是全球长期神经功能缺损的主要原因。相关数据显示，近半数卒中患者存在不同程度的功能障碍，其中15%至30%患有严重残疾。显而易见，卒中对骨骼肌的影响已成为一个重大的全球公共卫生问题。

肌少症是一种以全身性肌肉质量减少、肌力下降和运动功能受损为特征的综合征，严重影响老年患者的康复和生活质量。卒中患者由于活动受限、交感神经系统激活、炎症反应和废用性萎缩等因素，特别容易发生肌少症。卒中相关性肌少症（SAS）由美国学者Scherbakov于2011年首次提出，它是卒中后发生的全身性骨骼肌疾病，以进行性、全身性肌肉丢失伴肌肉功能下降为特征。从病因学角度看，仅由衰老引起的肌肉丢失被归类为原发性肌少症。相比之下，继发性肌少症与衰老以外的因素密切相关，如疾病、营养不良或体力活动减少。相关研究表明，卒中引起的神经系统损伤直接导致运动神经元功能丧失，进而引发肌肉萎缩和肌肉功能恶化。SAS不仅增加患者跌倒和骨折的风险，还会加剧卒中恢复期的功能损害，进一步加重疾病负担，增加个人和社会的医疗成本。尽管卒中对肌肉的影响长期被忽视，但随着高分辨率成像技术的进步，越来越多的研究揭示了卒中后的显著变化，包括运动单位数量减少、肌肉萎缩和脂肪浸润增加。这些变化不仅与脑损伤直接相关，还涉及复杂的神经肌肉相互作用。据文献报道，全球卒中患者中肌少症的患病率高达42%。因此，对SAS进行早期筛查和干预至关重要。传统的临床评估方法主要依赖于基础的体能测试，往往难以全面反映患者的肌肉健康状况。因此，基于临床特征开发SAS风险预测模型具有重要价值。现有研究证明，风险预测模型可以帮助临床医生早期识别高危患者，从而及时干预，以改善康复结果、减少并发症，最终减轻医疗系统负担。在此基础之上，本研究旨在识别影响卒中后肌少症的多重因素，并开发一个基于列线图的SAS风险预测模型。通过整合这些因素，该模型将提供一个实用且易于实施的临床工具，以协助医疗专业人员进行早期筛查和干预，最终目标是改善患者的生活质量和康复结局。

2. 方法

2.1. 研究设计与参与者

本研究采用单中心、前瞻性横断面设计，连续纳入2024年10月至2025年3月期间符合纳入标准的卒中患者。研究已获得昆明市第一人民医院和昆明延安医院伦理委员会的批准。纳入标准：首次出血性或缺血性卒中患者，年龄≥18岁，病情临床稳定，患者知情同意。排除标准：入院前已存在肌少症（SARC-F评分>4）的患者；患有严重昏迷、智力或精神障碍、或认知障碍无法配合身体成分分析的患者；有严重精神疾病史或重大系统性疾病史的患者；患有心力衰竭、肾功能衰竭、恶性肿瘤或其他终末期器官衰竭等严重疾病的患者；患有严重上肢痉挛或疼痛无法进行握力测量的患者。

2.2. 数据收集

本研究利用电子病历收集病例数据，数据录入Excel表格并由另一名研究人员独立核查。收集的病例资料包括：一般资料（年龄、性别、民族、文化程度、婚姻状况、身高、体重、体重指数（BMI）、住院天数、吸烟状况、饮酒情况，以及使用汉密尔顿焦虑量表评估焦虑状态、汉密尔顿抑郁量表评估抑郁严重程度）；疾病相关资料（是否置入鼻胃管、合并感染（如呼吸道感染、尿路感染）、骨折史、吞咽困难、失语症、合并症（如糖尿病、高血压、冠心病）、卒中类型（出血性或缺血性）及既往卒中史）；疾病严重程度（使用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估卒中严重程度，使用日常生活活动能力量表（ADL）评估日常生活能力，使用格拉斯哥昏迷量表（GCS）评估意识水平）；实验室检查（白蛋白、总蛋白、C反应蛋白、血清钙离子、血尿素氮、肌酐、尿酸、血红蛋白、胆固醇、甘油三酯）；肌少症相关参数（双侧握力、肢体肌肉力量、小腿围、四肢骨骼肌质量指数（ASM））。根据亚洲肌少症工作组（AWGS）的诊断标准，将患者分为肌少症组和非肌少症组。

2.3. 统计分析

所有统计分析均使用R软件（版本4.3.2）在RStudio环境中进行。数据预处理包括检查缺失值、验证数据一致性和结构、确保变量编码适当。连续变量采用Shapiro–Wilk检验和分布图视觉检查进行正态性检验。符合正态分布的变量以均数±标准差（x? ± s）表示，组间比较采用独立样本t检验。非正态分布的变量以中位数和四分位间距[M（P25, P75）]表示，组间比较采用Mann–Whitney U检验。分类变量以频数和百分比描述，组间比较采用卡方检验。

为识别卒中患者发生肌少症的预测因素，进行了单因素和多因素Logistic回归分析。此外，为提高模型稳健性并减少过拟合，应用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归进行变量选择，使用“glmnet”包（版本4.1-8）。采用10折交叉验证确定最佳正则化参数（lambda）值，选择在最优lambda下系数非零的变量用于模型构建。

随后基于选定的预测因子建立多变量Logistic回归模型，并使用“rms”包生成列线图用于个体风险估计。采用“pROC”包计算受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估模型的区分能力。通过校准图和Hosmer–Lemeshow拟合优度检验评估模型校准度。采用Bootstrap法进行内部验证，重复抽样1000次，以评估模型稳定性和过拟合情况。计算乐观系数以量化模型过拟合，小于0.1被认为可接受。

为评估临床适用性，使用“rmda”包进行决策曲线分析（DCA）。DCA曲线用于说明在不同阈值概率下使用该模型与默认策略（干预所有患者或不干预任何患者）相比的净临床获益。

3. 结果

3.1. 患者基本特征

根据AWGS定义，建模组中76例患者（30%）被归入SAS组，175例患者（70%）纳入非SAS组。分析结果显示，BMI、ASM、吞咽困难、卒中史、失语症、鼻胃管置入、GCS评分、NIHSS评分、尿酸、白蛋白、血红蛋白、小腿围和握力均显示出统计学显著差异。

3.2. 使用LASSO回归选择影响因素

由于本研究纳入的变量较多且可能存在相关性，为防止模型过拟合，在训练集中采用LASSO回归进行变量选择和降维。以卒中后肌少症状态为因变量，以表2所列因素为自变量。通过3折交叉验证确定LASSO回归模型的最佳惩罚系数（λ），最终筛选出7个关键因素：BMI、卒中史、NIHSS评分、白蛋白、鼻胃管置入、左手握力和ASM。

3.3. 多因素Logistic分析

将建模组单因素分析中有统计学意义的变量纳入回归模型。结果显示，BMI、卒中史、NIHSS评分、白蛋白和鼻胃管置入是SAS的独立预测因素。

3.4. 预测卒中肌少症风险的列线图模型开发

基于多因素Logistic回归分析结果，使用R软件构建了SAS的列线图预测模型。模型纳入5个关键因素：BMI、卒中史、NIHSS评分、白蛋白和鼻胃管置入。在列线图中，每个预测因素的每个水平对应一个特定的点数得分，条形越长表示得分越高。总分越高，发生肌少症的可能性越大。该模型提供了一种直观预测SAS概率的方法，使其更具临床实用性。

3.5. 预测卒中肌少症风险列线图模型的内外部验证

基于建立的列线图风险预测模型，采用AUC评估其区分能力。在内部验证中，模型AUC为0.891，95%置信区间（CI）为0.848–0.891，敏感性0.803，特异性0.863，约登指数0.666。在外部验证组中，模型AUC为0.743，95% CI为0.610–0.743，敏感性0.895，特异性0.581，约登指数0.476。数据分析表明，该模型在区分SAS方面表现出良好的预测准确性，进一步验证了其较强的区分性能。对训练集和外部验证集进行Hosmer–Lemeshow检验，P值分别为.3237和.3813（P > .05），表明风险预测评分模型拟合良好。校准曲线分析显示，SAS的预测概率与实际概率高度一致。以SAS发生为结局变量，以列线图预测值为检验变量进行临床DCA，结果显示列线图模型的风险曲线在右上区域显著位于“全不干预”和“全部干预”两条基线之上，表明在不同阈值下，该模型相比基础策略能提供更优的临床获益，显示出较强的临床适用性。

4. 讨论

目前，卒中和肌少症是严重影响老年人健康与预后的两大健康问题。研究表明，卒中与肌少症之间存在动态的相互作用关系。卒中常导致不同程度的残疾，表现为运动功能障碍，影响老年患者的功能恢复。与此同时，肌少症患者常表现出显著的肌肉变化，包括肌肉萎缩和肌肉质量下降。这些状况之间的相互作用进一步加速了SAS的进展。一项荟萃分析显示，SAS的发病率高达42%。据统计，肌少症对公共卫生具有重要影响，尤其在老年人中，它会增加住院率、康复成本和护理费用。据估计，2000年美国与肌少症相关的直接医疗费用达到15亿美元，占总医疗支出的1.5%。近期研究表明肌少症是可逆或可预防的，这意味着早期诊断和干预可能显著改善卒中患者的康复结局。因此，SAS的早期发现和管理至关重要。

目前，列线图是临床研究中广泛使用的疾病风险预测工具之一。通过分析和整合影响疾病发生和发展的因素，它可以估计疾病发生的概率。列线图因其高可靠性和临床实用性而受到认可。此外，预测模型在各种疾病的预测和预后中应用广泛。本研究首先应用LASSO回归筛选关键预测因素，然后使用单因素和多因素分析模型对这些选定的变量进行进一步分析和验证。这种方法不仅能识别影响因变量的显著预测因子，还能有效处理变量间的多重共线性。

本研究中，BMI被确定为SAS的重要风险因素，异常低值和过高值均与肌少症风险增加显著相关。BMI是评估个体体重和整体健康状况的重要指标。体重过低常与营养不良相关，这在卒中后尤其值得关注，因为疾病给患者带来显著的代谢负担。这种状况会加速肌肉丢失并延迟身体恢复，从而增加肌少症风险。此外，低BMI可能表明脂肪和肌肉储备不足。BMI过低的患者更容易出现代谢失衡，从而加速肌肉分解并损害肌肉合成，进一步加剧肌少症进展。Landi报道称，在意大利疗养院中，BMI > 21 kg/m2的患者发生肌少症的风险低于BMI < 21 kg/m2的患者，这进一步证实了BMI与肌少症的密切关联。另一方面，较高的BMI也可能增加肌少症风险。研究表明，过多的脂肪堆积会引发慢性炎症反应。脂肪组织分泌的炎症细胞因子，如TNF-α和IL-6，通过激活肌肉降解途径（如泛素-蛋白酶体系统）加速肌肉丢失，同时干扰肌肉蛋白质合成。此外，肥胖个体常出现胰岛素抵抗和代谢综合征，这进一步加剧肌肉功能损害。这一发现与Mohammed等人的研究一致。而且，老年卒中患者与健康老年人相比，身体成分变化更为明显。研究表明，与年龄匹配的健康人相比，台湾老年卒中患者的骨矿物质含量、肌肉质量和躯干脂肪量显著减少。研究认为，卒中引起的营养不良、慢性炎症导致的蛋白质降解加速以及身体活动不足引起的骨质流失可能是导致卒中患者瘦体重和骨矿物质含量减少的关键因素。因此，BMI不仅直接影响肌肉质量和功能，还通过营养不良、代谢改变和身体功能下降等多种机制加剧肌少症风险，尤其在卒中后恢复期间。

本研究中，NIHSS评分被确定为影响肌少症发生的重要因素。作为评估卒中严重程度的关键工具，较高的NIHSS评分表明更严重的神经功能缺损，可能通过多种机制加速肌少症的发生和进展。首先，高NIHSS评分常与更严重的运动功能障碍相关。由于活动受限或长期卧床，患者会出现加重的废用性肌肉萎缩，导致肌肉质量和力量下降，从而增加肌少症风险。此外，长期卧床会导致骨矿物质丢失，进一步加剧身体成分异常。Kim和Choi的研究也证明，NIHSS评分较高的患者出院时肌少症发生率显著增加。其次，卒中后增强的炎症反应是另一个关键机制。炎症细胞因子不仅加剧神经元损伤，还通过激活泛素-蛋白酶体系统加速肌肉蛋白质降解。研究表明，较高的炎症水平与更严重的肌肉丢失相关，而NIHSS评分较高的患者通常表现出更明显的全身炎症状态。因此，NIHSS评分与肌肉质量呈负相关。一项关于中国老年卒中患者的研究进一步证明，NIHSS评分>8的患者肌少症发生率显著低于评分较低的患者，这与本研究结果一致。总之，NIHSS评分不仅是卒中严重程度的指标，还通过活动受限、炎症反应和肌肉降解等多种机制影响肌肉质量。较高的NIHSS评分显著增加卒中后肌少症的风险。这凸显了在卒中康复过程中特别关注NIHSS评分较高的患者，并实施早期干预策略（如个体化康复训练和营养支持）以降低肌少症发生率、改善患者预后的重要性。

本研究中，白蛋白也被确定为影响肌少症发生的因素。首先，蛋白质是肌肉的主要组成部分，摄入不足会导致机体分解肌肉组织以获取必需氨基酸。这一过程引发肌肉萎缩和力量下降，最终导致肌少症的发生。血清白蛋白是总蛋白的关键组成部分，占总蛋白的50%以上。它通过调节炎症、营养和激素途径帮助维持肌肉稳态。白蛋白缺乏直接导致肌肉分解加速，促进肌少症的发生。这凸显了白蛋白在肌肉健康中的重要地位及其作为肌少症风险指标的潜力，尤其在卒中等条件下。一项系统评价指出，低白蛋白血症患者肌肉质量下降的风险高出2.3倍。这进一步支持了血清白蛋白在预防肌少症中的重要作用，强调了其在评估和管理肌肉健康方面的重要性。研究表明，低白蛋白血症和肌少症是双向相关的。低白蛋白水平不仅是肌肉消耗的结果，还可能通过促炎机制加速肌肉丢失，进一步加剧肌少症。这突出了营养状况、炎症和肌肉健康之间复杂的相互作用，尤其在卒中患者等脆弱人群中。约30%的卒中患者存在吞咽困难，导致蛋白质摄入不足，从而影响肌肉恢复。研究表明，卒中后7天内血清白蛋白下降超过10%的患者，3个月后肌肉质量减少的风险增加4.1倍。BAUER及其同事进一步强调，蛋白质摄入不足会导致肌肉质量丢失、力量下降和功能损害，显著增加肌少症风险。这强调了早期营养支持和蛋白质摄入在卒中患者康复中以减轻肌肉消耗和改善康复结局的关键作用。由于卒中后的急性期反应、营养摄入障碍和活动受限，低血清白蛋白水平常见，这些通过多种途径加剧肌肉蛋白质分解、抑制蛋白质合成，最终促进肌少症的发生和发展。因此，在临床实践中，监测白蛋白水平的动态变化并实施早期干预策略——如加强蛋白质补充和抗炎治疗——对于改善卒中患者的肌肉预后可能至关重要。

研究表明，卒中史是SAS的重要预测因子。在中国进行的一项前瞻性队列研究中，约39.8%的急性卒中患者患有肌少症，到亚急性期出院时增至68.4%。这一显著增加凸显了卒中随时间推移对肌肉质量损失的影响，并强调需要早期发现和干预以减轻卒中患者的肌少症。纵向来看，卒中患者1年内肌少症的累积发病率为37.6%，而年龄匹配的非卒中个体仅为11.2%。这种差异表明，卒中不仅影响急性期的肌肉质量，还具有显著的长期影响。对于有卒中史的患者，例如复发者，康复期间发生肌少症的风险高出4.7倍，强调了康复期间风险的升高。卒中后肌少症的高发病率主要由神经损伤、代谢紊乱和营养失衡等因素共同引起。神经损伤导致肌肉失神经支配，引起肌肉萎缩。实验研究表明，卒中后4小时即可观察到运动单位数量的减少。炎症因子和代谢紊乱进一步加速肌肉分解代谢。营养不良和吞咽困难导致蛋白质和能量摄入不足，加剧肌肉丢失。卒中史与肌少症之间存在密切关系，卒中是肌少症的重要触发因素。此外，肌少症可加重卒中的不良结局。因此，早期识别、定期监测白蛋白水平、适当的营养干预和抗炎措施对于改善卒中患者的肌肉功能和促进康复至关重要。

鼻胃管置入也是SAS的重要预测指标之一。约45%的卒中患者存在吞咽困难，常需置入鼻胃管进行肠内营养支持。然而，传统的鼻胃管置入可能导致营养摄入不足、反流和误吸等并发症，这些与肌少症的发生密切相关。在鼻胃管喂养的患者中，喂养方式（传统鼻胃管喂养）常导致热量和蛋白质摄入不足。一项中国研究表明，改良的间歇经口至食管/胃管饲法显著改善了患者的总蛋白、白蛋白和血红蛋白水平。相比之下，传统鼻胃管喂养组患者的营养指标改善较慢，更容易出现肌肉合成底物缺乏。此外，长期留置鼻胃管的患者往往病情更重。鼻胃管的存在不仅造成黏膜损伤并诱发局部氧化应激，进一步加速肌肉线粒体功能障碍，而且长期卧床导致肌肉蛋白质合成率下降和肌肉萎缩。研究表明，卧床21天可导致腿部肌肉质量减少3%至5%，膝关节伸展力量下降14.6%。因此，改善营养支持方式、优化喂养技术并实施早期干预措施（如个性化营养补充和康复训练）对于预防和减轻长期留置胃管患者的肌少症至关重要。

本研究结果表明，BMI、NIHSS评分、白蛋白水平、鼻胃管喂养和白蛋白是卒中后肌少症的独立预测因素（P < .05）。基于单因素和Logistic回归多因素分析，本研究旨在建立SAS风险预测模型，以预测卒中患者发生肌少症的风险。此外，本研究为临床筛查和早期干预SAS提供了参考和依据。尽管一些研究探讨了卒中后功能下降的预测因素，但针对卒中后肌少症的特定预测模型仍相对缺乏。本研究基于临床数据开发并验证了用于预测卒中患者肌少症风险的列线图模型。该工具可帮助临床医生更有效地评估肌少症风险，并在卒中后康复期间实施个性化护理计划，从而显著减轻医疗负担、预防疾病进展并改善患者结局。

尽管本研究识别了与卒中后肌少症相关的几个重要因素，并开发了具有临床意义的预测模型，但仍需承认一些局限性。首先，相对较小的样本量和单中心设计可能限制模型的普适性和外部适用性。未来研究应涉及不同地区的更大规模、多中心队列，以增强模型的稳健性和可靠性。其次，分析中未区分卒中亚型——缺血性与出血性。鉴于它们在神经功能缺损、代谢反应和恢复轨迹上的潜在差异，未来研究应探索不同卒中类型如何影响肌少症风险。第三，本研究未纳入肌少症的客观诊断指标，如通过双能X线吸收测定法（DEXA）或生物电阻抗分析法（BIA）测量的骨骼肌质量，以及握力或步速等功能评估。在未来研究中纳入这些标准诊断成分可能会提高模型的预测准确性和临床适用性。

尽管存在这些局限性，本研究的结果对临床护理具有实际意义。卒中后肌少症是一种常见但未被充分认识的并发症，对康复和总体结局产生不利影响。基于模型和变量重要性分析，护理干预应优先关注四个关键领域：营养管理——监测BMI和白蛋白，确保充足摄入，并与营养师合作为高危患者制定方案；早期活动——协助患者开始安全的体力活动，以减少废用性萎缩；针对性护理——加强对老年患者或NIHSS评分高或ADL评分差患者的支持；功能监测与教育——定期评估身体功能，加强健康教育以提高依从性。

5. 结论

本研究系统性地开发并验证了一个新的列线图模型，用于预测卒中后肌少症的风险。临床医生可利用该模型对SAS患者进行早期管理，促进及时、个性化的临床决策。