综述：造血干细胞移植后继发急性移植物抗宿主病的相关生物标志物

本综述系统回顾了急性移植物抗宿主病（aGVHD）的生物标志物研究进展，重点探讨了诊断性（如REG3α、ST2）、预后性（如TIM-3、IL-6）及预测性（如CD146+ T细胞）标志物在临床分型、严重度评估和治疗响应中的价值，强调了多标志物联用策略对提升aGVHD精准管理的重要意义。

　　

摘要

急性移植物抗宿主病（aGVHD）是异基因造血干细胞移植（HSCT）后的严重并发症。近年来，多种生物标志物被证实与aGVHD的诊断、预后、预测及治疗响应密切相关。本综述通过系统检索PubMed、EMBASE和Cochrane数据库（截至2022年11月），最终纳入32项研究，总结了21种具有临床潜力的生物标志物，包括11种血浆标志物和9种器官特异性标志物。这些标志物不仅参与aGVHD的病理生理过程，还可组合成检测面板以提升临床应用的敏感性与特异性。

引言

造血干细胞移植广泛应用于血液系统疾病、免疫性疾病及肿瘤的治疗。尽管移植技术不断优化，aGVHD等早期并发症仍是影响患者生存的主要挑战。aGVHD主要由供体T细胞攻击宿主组织引发，临床表现多样。理想的生物标志物应具备准确性、特异性及早期可检测性，并能指导预防措施和治疗策略。美国国立卫生研究院（NIH）将aGVHD生物标志物分为四类：诊断性、预后性、预测性及治疗响应性。

方法学

本范围综述遵循PICOT框架，纳入以aGVHD为主要结局的回顾性临床研究，排除综述、预实验及会议摘要。通过多数据库检索策略（关键词：急性移植物抗宿主病+生物标志物），最终筛选出32篇符合标准的文献。数据由两名研究者独立提取，分歧时由第三方仲裁。

结果与讨论

诊断性生物标志物

多种白细胞介素（IL）及其受体被深入研究，其中IL-2Rα、IL-6、IL-8、肝细胞生长因子（HGF）和肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）最具诊断潜力。IL-2Rα与I–IV级aGVHD相关，HGF则特异性关联III–IV级内脏aGVHD。此外，由金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）、塑蛋白-2（plastin-2）和再生胰岛衍生蛋白3α（REG3α）组成的标志物面板能有效分层aGVHD患者。

器官特异性标志物中，REG3α（由肠道潘氏细胞分泌）是胃肠道aGVHD的核心标志物；Elafin（皮肤源性抗白细胞蛋白酶）在皮肤aGVHD中显著高表达；细胞角蛋白18片段（KRT18）则与肝脏aGVHD相关。

预后性生物标志物

肿瘤抑制因子2（ST2）作为IL-33受体，在多种细胞中表达，其水平升高（如移植后第7天或14天）可预测aGVHD严重度及非复发死亡率。可溶性IL-27受体α（sIL-27Rα）在中性粒细胞移植中可能预示中重度aGVHD。转化生长因子β1（TGFβ1）基因变异（-1347C>T）在供体中的存在与清髓性移植不良结局相关。

预测性生物标志物

REG3α能预测胃肠道aGVHD及治疗无响应。细胞标志物如CD4⁺CD146⁺CCR5⁺ T细胞与胃肠道aGVHD风险相关；CD30靶向药物brentuximab vedotin在类固醇难治性aGVHD中显示38.2%的总体响应率。 amphiregulin（>33 pg/mL）可识别高危患者并预测类固醇响应。

治疗响应方面，ST2与TIM-3联合检测可预测类固醇治疗响应；IL-6抑制剂tocilizumab能降低aGVHD发生率但未改善总生存期。

临床考量

aGVHD与巨细胞病毒感染等症状重叠，增加诊断复杂性。急性形式死亡率最高，需早期标志物介入。现有标志物敏感性与特异性研究仍不足，多标志物联用成为优化策略。密歇根大学提出的蛋白面板（含IL-2R、CRP、IL-8等）灵敏度70%、特异性95%，但可能存在假阴性风险。基于似然比分析，Paczesny面板（LR+=14）利于确诊，Xiao的miRNA组合（LR?=0.4）利于排除诊断。

其他标志物——微小RNA（miRNA）

miRNA因其组织特异性和体液可检测性成为新兴标志物。miR-155通过抑制SOCS1增强炎症反应，与疾病严重度相关；miR-146a下调则通过NF-κB和JAK-STAT通路促进aGVHD；miR-181a、miR-20a等组成的诊断面板可提前2周预测aGVHD发作。器官特异性miR-503-5p和miR-34a分别与皮肤aGVCD和上皮细胞凋亡相关。

结论

aGVHD生物标志物在疾病管理中各具功能：REG3α和ST2追踪病程，HGF、KRT18和Elafin提供器官特异性信息，细胞标志物如CD146⁺ T细胞揭示免疫机制。多标志物面板（如IL-2Rα/HGF/IL-8/TNFR1或REG3α/TIMP-1/plastin-2）展现出最佳应用潜力。未来需推动标志物研究向临床转化，通过标准化检测与多中心验证实现aGVHD的精准防治。