EUROPA T-DXd研究：欧洲HER2阳性晚期乳腺癌患者通过指定患者项目获取德曲妥珠单抗的真实世界经验

本推荐语归纳总结了EUROPA T-DXd研究的核心发现：这项欧洲多中心真实世界研究证实，在指定患者项目（NPP）下，德曲妥珠单抗（T-DXd）用于既往接受过≥2线抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，其中位真实世界治疗中止时间（rwTTD）达13.0个月，中位真实世界无进展生存期（rwPFS）达15.2个月，安全性与临床试验一致，为T-DXd在真实临床环境中的疗效和安全性提供了有力佐证。

　　

1 Introduction

乳腺癌仍是女性癌症死亡的主要原因，其中人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占原发性乳腺癌的20%，其特点是临床侵袭性强。历史上，HER2阳性乳腺癌与较高的疾病复发率和死亡率相关。HER2靶向治疗被认为是HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗方案。在HER2阳性转移性乳腺癌的治疗方案中，基于CLEOPATRA临床试验结果，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉醇（THP）是推荐的一线疗法。在HER2靶向治疗取得近期进展之前，抗体偶联药物（ADC）曲妥珠单抗emtansine（T-DM1）被推荐作为THP治疗期间或之后进展的二线疗法。

ADC由通过连接子与化疗药物（ payload）偶联的抗体组成。德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种ADC，包含靶向HER2的人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体（曲妥珠单抗）、基于四肽的可裂解连接子和一种强效拓扑异构酶I抑制剂payload（deruxtecan, DXd）。2021年1月，基于II期单臂DESTINY-Breast01试验的结果，T-DXd在欧盟获得有条件批准，用于既往接受过两种或两种以上抗HER2方案治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌成人患者。这些数据随后在随机、开放标签、多中心III期DESTINY-Breast02试验中得到证实。

2022年7月，欧盟委员会将T-DXd的有条件上市许可扩展至既往接受过一种或多种抗HER2方案治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌成人患者，依据是III期DESTINY-Breast03试验的结果，该试验证明了T-DXd相较于T-DM1的优效性。基于这些结果，临床实践指南更新，推荐T-DXd作为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的新标准二线疗法。

尽管临床试验结果令人印象深刻，但仍需要更多关于T-DXd在常规临床实践中有效性和安全性的真实世界证据（RWE）。指定患者项目（NPP）除了主要目标是提供治疗机会外，还能够收集真实世界数据（RWD）并生成相关的RWE。2021年3月，在T-DXd于欧盟获得有条件批准后，启动了一项NPP，旨在使符合条件且有未满足医疗需求的患者在当地尚未上市或无法通过合适临床试验获得T-DXd时能够用药。为了解试验环境之外T-DXd的使用情况，邀请那些有患者正在或曾经通过NPP接受T-DXd治疗的欧洲中心参与RWD收集。EUROPA T-DXd研究旨在调查T-DXd在西班牙、意大利和爱尔兰站点的高度预治疗（三线及以上）HER2阳性转移性乳腺癌真实世界人群中的有效性和安全性，其主要目标是评估NPP下的真实世界治疗中止时间（rwTTD）。

2 Materials and methods

2.1 RWD collection design

EUROPA T-DXd是一项多中心、多国、观察性、单臂数据收集研究，调查T-DXd在常规临床实践中的使用，代表了NPP“Trastuzumab deruxtecan”中的有限数据集收集。每位参与医生治疗个体患者的决定是在参与RWD收集之前独立做出的。T-DXd通过NPP给药；推荐剂量为5.4 mg/kg，每3周静脉注射一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。为管理不良反应，允许暂时中断、减量或停药。当T-DXd在其国家上市后，患者需要退出NPP下的治疗并转为商业供应。

医生通过定制的Zelta?电子病例报告表（eCRF）提交基线和“治疗中”RWD。基线定义为从初次乳腺癌诊断日期到NPP下开始T-DXd治疗的日期期间；“治疗中”是指从T-DXd开始日期到NPP下T-DXd中止日期或RWD记录期结束日期（目标为NPP下T-DXd开始后14个月）之间的时间。当中止治疗的原因不是死亡、进展、撤回数据收集同意或T-DXd商业可用时，随访持续至疾病进展或RWD记录期关闭。数据来源于患者的医疗记录和常规就诊，由治疗医生或指定人员根据标准临床实践记录到eCRF中。为纳入在同意参与RWD收集之前已中止治疗的患者，研究设计中包含了回顾性收集所有数据的选项。对于在提供同意时治疗仍在进行的患者，基线数据回顾性录入；中止和随访数据在相关时间点前瞻性收集。

2.2 Patient population

成年患者如果通过NPP“Trastuzumab deruxtecan”治疗不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌，并且既往接受过两种或两种以上抗HER2方案治疗，则符合资格。HER2阳性肿瘤状态需经有效方法确定，定义为免疫组织化学（IHC）评分3+或评分2+且原位杂交（ISH）阳性。在入组前，患者必须已用尽其他治疗途径（包括参加T-DXd临床试验）。所有患者（或其法定代理人）在参与研究前需提供书面知情同意书，或获得机构审查委员会/独立伦理委员会批准的知情同意豁免。

2.3 Objectives and endpoints of RWD collection

数据收集的主要目标是评估rwTTD，定义为真实世界临床环境中HER2阳性转移性乳腺癌患者从NPP开始T-DXd治疗到因任何原因中止的时间。次要目标包括描述真实世界临床环境中的以下内容：既往HER2靶向治疗模式；T-DXd治疗中止的原因；不良事件（AE）；T-DXd开始前恶心和/或呕吐的预防性治疗；以及真实世界无进展生存期（rwPFS），定义为从T-DXd开始到死亡或进展的最早时间。总生存期（OS）作为探索性终点。

2.4 Safety reporting

为遵守药物警戒法规，在NPP下治疗患者的医生需通过药物警戒系统使用AE报告表和针对性问卷报告严重和非严重AE及/或安全信息。AE报告不通过eCRF录入数据库；然而，参与中心必须遵循当地法律法规，对NPP下治疗的患者在日常常规实践中自发报告AE。因此，通过NPP收集的治疗期间出现的不良事件（TEAE）数据包含监管活动医学词典（MedDRA）的标准术语。本报告省略了NPP中与疾病进展和转移相关的任何术语。

2.5 Statistical methods

对于主要目标rwTTD，样本量计算基于模拟，假设a）指数分布，b）中位治疗中止时间为10、14和18个月，c）统一的T-DXd开始期，患者可能在NPP开始（2021年3月1日）至RWD收集结束前最多14个月内开始治疗。每个情景重复10000次。模拟表明，200-300名患者的样本量将提供可接受的精确度。邀请所有在NPP下有患者正在或曾经接受T-DXd治疗的中心参与RWD收集（取决于当地法规是否允许）。在每个国家，根据数据收集开始时符合资格的NPP患者数量对中心进行排名，并按降序（从高到低）邀请参与，直至达到计划样本量。

所有分析均在完整分析集上进行，该集类似于安全性分析集，包括所有入组RWD收集并接受至少一剂T-DXd的患者。对于主要终点rwTTD，使用Kaplan-Meier法估计生存分布，并以图表形式呈现结果。使用Brookmeyer和Crowley法得出中位数及其相应的95%置信区间（CI）。在数据截止时仍在治疗的患者和转为商业供应的患者在相关时间点被删失。

使用描述性统计分析以下次要终点：既往治疗模式、T-DXd中止原因以及T-DXd开始前为患者提供的恶心和/或呕吐预防措施。对于次要终点rwPFS，使用Kaplan-Meier法估计分布并以图表呈现，使用Brookmeyer和Crowley法估计中位数及其相应的95% CI。还根据基线疾病特征在选定亚组中分析数据。进行了敏感性分析，将进展或死亡以外的中止原因视为竞争事件。使用Aalen-Johansen估计量估计累积发生率函数来评估进展或死亡的概率。

对于所有时间至事件分析，转为T-DXd商业供应的患者在其参与NPP的最后日期被删失。撤回数据收集同意的患者在中止日期或最后一次常规就诊日期中较早的时间点被删失。

3 Results

3.1 Patient demographics and baseline disease characteristics

在2022年11月22日至2023年12月1日期间，三个国家的20个中心总共招募了256名患者进入EUROPA T-DXd研究（意大利，n = 172；西班牙，n = 54；爱尔兰，n = 30）。所有入组患者均通过NPP接受了T-DXd。

接受T-DXd治疗的患者的人口统计学和临床特征汇总显示，患者大多数为女性（97.7%， n = 250），中位年龄为55岁，T-DXd治疗开始时中位体重为65公斤。在256名患者中，67.6%患有激素受体阳性肿瘤，大多数患者的HER2 IHC表达评分为3+或2+，39.8%的患者ISH状态阳性。所有患者均接受过至少两种先前的抗HER2方案治疗，符合研究资格。总体而言，99.2%的患者接受过单克隆抗体HER2抑制剂，53.1%接受过HER2酪氨酸激酶抑制剂。抗HER2治疗的意图在98.0%的病例中为转移性治疗，28.5%为辅助治疗，18.0%为新辅助治疗。既往抗HER2治疗线数的中位数在任何背景下为3.0线，在转移背景下为3.0线。

仅基于eCRF中提交的信息，有9名患者不符合纳入标准，但数据库锁定后审查其医疗档案，确认这9名患者均符合NPP患者准入表中的资格标准。这9名患者被纳入完整分析集，但被排除在rwTTD和rwPFS的事后敏感性分析之外，该分析旨在评估这些明显方案偏离的潜在影响。

3.2 Patient disposition

患者处置情况汇总显示，在数据截止时，5.1%的患者仍在接受NPP下的T-DXd治疗。总计94.9%的患者已中止NPP下的T-DXd治疗。中止的主要原因包括疾病进展和患者转为T-DXd商业供应。中位随访时间为11.9个月。总共报告了39例死亡；其中94.9%与疾病相关。

3.3 Outcomes

在所有256名接受T-DXd的患者中，主要终点中位rwTTD为13.0个月。事后敏感性分析后，中位rwTTD为13.3个月。在预设亚组分析中，有脑转移患者的中位rwTTD为12.5个月，无脑转移患者为13.3个月。有肝转移患者的中位rwTTD为10.0个月，无肝转移患者为16.0个月。有和无肺转移患者的中位rwTTD分别为13.7个月和12.2个月。有和无淋巴结转移患者的中位rwTTD分别为14.8个月和11.7个月。有和无骨转移患者的中位rwTTD分别为11.0个月和15.2个月。

总体中位rwPFS为15.2个月。事后敏感性分析后，中位rwPFS仍为15.2个月。在预设亚组分析中，有脑转移患者的中位rwPFS为14.8个月，无脑转移患者为15.2个月。有肝转移患者的中位rwPFS为11.0个月，无肝转移患者为17.3个月。有和无肺转移患者的中位rwPFS分别为15.7个月和14.8个月。有和无淋巴结转移患者的中位rwPFS分别为17.0个月和13.6个月。有和无骨转移患者的中位rwPFS分别为11.3个月和17.1个月。

在探索性分析中，数据截止时中位总生存期尚未成熟，无法估计。Kaplan-Meier分析显示，6个月、12个月和18个月的总生存率分别为91.3%、84.9%和82.2%。

3.4 Safety

在T-DXd开始前，总共80.9%的患者报告使用了具有预防意图的止吐方案，其中大多数患者接受双重或三重方案。在256名患者中，通过药物警戒系统报告了33.2%的患者出现TEAE，9.4%报告了严重TEAE。恶心是唯一在超过5%患者中报告的TEAE。TEAE导致12.9%的患者停用T-DXd，4.3%的患者剂量中断。总体而言，2.7%的患者经医生报告出现间质性肺病（ILD）；3.5%的患者报告出现肺炎。此外，分别有2.3%和0.8%的患者报告中性粒细胞减少和射血分数降低。

在数据收集期间，记录到5.9%的患者出现了导致死亡的TEAE。大多数记录为与疾病或一般状况恶化相关。其他导致死亡的TEAE记录为ILD/肺炎、伴有并发中性粒细胞减少症和感染性休克的坏死性筋膜炎、心肌梗死和心源性死亡。

4 Discussion

这是首个针对来自不同欧洲国家患者使用T-DXd的大型RWD分析，证实了在HER2阳性转移性乳腺癌三线及以上治疗的II/III期临床试验中产生的数据适用于真实世界临床实践。特别是，rwTTD和rwPFS与T-DXd临床试验的数据基本一致，证实了T-DXd在重度预治疗患者中的有效性。在有脑转移的患者亚组中，中位rwPFS为14.8个月，无脑转移患者为15.2个月。

需注意研究资格标准的差异。在EUROPA T-DXd中，基线脑成像非强制性，且稳定/已治疗和进展/未治疗的脑转移患者均符合资格。而在DESTINY-Breast02中，筛查期间所有患者均需进行基线脑成像，且仅符合临床 inactive 脑转移和已治疗无症状且不需要皮质类固醇或抗惊厥药的脑转移患者资格。最近，评估T-DXd在有和无基线脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者中疗效和安全性的IIIb/IV期DESTINY-Breast12研究结果公布，有基线脑转移患者的中位PFS为17.3个月。

尽管疗效结果积极，但EUROPA T-DXd中的总中止率显著较高。重要的是要认识到，中止率包括了30%因T-DXd在其国家上市而未继续参与NPP的患者。这是研究设计带来的独特结果，并不反映真实世界临床实践中预期的T-DXd中止率。对这些患者进行必要的删失可能降低了所获估计值的精确性，并导致rwTTD短于rwPFS。然而，中位rwTTD和rwPFS与临床试验报告的估计值一致，为支持T-DXd用于基线有或无脑转移的既往治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者增添了证据，同时强化了这种删失对结果没有影响的观念。

尽管当前结果令人放心地表明T-DXd的RWD与临床试验结果相符，但EUROPA T-DXd是一项基于从NPP收集有限数据点的观察性研究；因此，与精心控制的干预性试验的比较仅具有指示性，因为患者群体以及治疗和监测条件存在差异。然而，值得注意的是，EUROPA T-DXd患者的基线特征和人口统计学与DESTINY-Breast临床试验中T-DXd组基本一致；这表明参加这些临床试验的患者大体上代表了在常规临床实践中处方T-DXd的患者，这支持了预期抗肿瘤效果相似的看法。

本研究的数据也与其他已发表的、回顾性收集的关于T-DXd的RWE一致。在DE-REAL研究中，rwPFS为16个月。在REALITY-01的一项中期分析中，中位rwPFS为17.4个月。另一项使用Flatiron Health平台电子健康记录的回顾性研究报告HER2阳性转移性乳腺癌患者的中位rwPFS为12.1个月。

在EUROPA T-DXd中，最常报告的TEAE是恶心；9.4%的患者出现严重TEAE，2.7%经历ILD。在DE-REAL中，最常见的AE是恶心、中性粒细胞减少和乏力/疲劳；18%的患者出现严重AE，2%经历ILD。在REALITY-01中，9.5%的患者发生严重AE；14.1%的患者发生ILD事件。

患者中位治疗周期数为15个周期，中位总治疗持续时间为11.2个月。排除转为T-DXd商业供应的患者，中止率为66.4%。相比之下，一项英国真实世界患者人群报告T-DXd中止发生在55%的患者中。在DE-REAL和REALITY-01研究中，与AE相关的中止分别报告于3%和10.2%的患者，而本研究中为6.2%。

本研究对通过NPP接受T-DXd治疗的特定HER2阳性转移性乳腺癌患者群体的真实世界结局进行了稳健评估。然而，它也存在一些局限性：选择偏倚可能倾向于大型、高招募量的学术/研究背景的NPP中心，并且经历多次前期治疗（包括T-DXd）后快速疾病进展的患者可能参与意愿较低；数据完整性依赖于通过eCRF录入的准确回顾性报告，包含缺失或不完整资格数据的患者突显了数据可靠性可能受损的风险；安全性报告的稳健性和可靠性可能因使用药物警戒系统而非标准化临床试验方法导致的AE漏报或不一致报告而受到影响；患者随访因数据收集仅限于NPP条款下的T-DXd治疗，无法收集任何转为商业供应T-DXd患者的数据，这导致疗效终点的高删失率。

总之，真实世界EUROPA T-DXd研究的结果表明，T-DXd在重度预治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的临床实践环境中的有效性和耐受性与临床试验报告的数据一致。这些发现为T-DXd在真实世界临床环境中作为治疗选择提供了进一步支持。随着T-DXd被更广泛地批准用于治疗，包括更早的治疗线，持续进行RWD收集研究是必要的。