综述：F-box蛋白在癌症中的作用：从癌细胞到肿瘤微环境

本综述系统阐述了F-box蛋白通过泛素化修饰在癌症中的多维调控作用。文章突破传统视角，不仅涵盖癌细胞自身行为（增殖、死亡、代谢重编程等），更拓展至肿瘤微环境（TME）调控，揭示了F-box蛋白在肿瘤免疫、血管生成及癌相关成纤维细胞（CAF）相互作用中的关键角色。作者强调了其作为E3泛素连接酶SCF复合物的底物识别模块，通过复杂的调控层级网络，在癌症治疗靶点开发（如PROTAC技术）中展现巨大潜力。

　　

F-box蛋白在癌症中的调控网络

泛素化是一种关键的蛋白质翻译后修饰，通过E1、E2和E3酶的三步酶促反应，将泛素分子标记到底物蛋白上。这一过程不仅导致经典的蛋白酶体或溶酶体降解，还能通过不同连接类型（如K48、K63）的泛素链介导非降解性结局，如调控蛋白质相互作用和定位。E3连接酶，尤其是Cullin-RING连接酶（CRL）家族中的SCF（SKP1-CUL1-F-box蛋白）复合物，通过其可变组件——F-box蛋白来特异性识别底物，从而决定了泛素化的底物特异性。

人类基因组编码约70个F-box蛋白，根据其蛋白相互作用域可分为三大亚家族：FBXW（含WD40重复结构域，10个成员）、FBXL（含亮氨酸重复结构域，21个成员）和FBXO（仅含F-box结构域及其他未特征化结构域，39个成员）。它们通过识别底物蛋白上特定的降解子（degron）来发挥作用，其中磷酸化修饰是经典的识别模式，例如FBXW7识别CDC4磷酸化降解子（CPD）。此外，糖基化等修饰以及底物蛋白的四级结构也作为降解子被识别，如FBXO22和FBXL17可分别识别转录因子BACH1的不同四聚体结构降解子，实现了对同一底物的动态互补调控。

F-box蛋白在癌细胞中的作用

除了调控传统的癌细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡外，F-box蛋白在癌症的新兴生物学特征中也扮演着重要角色。

F-box蛋白与表型可塑性

癌细胞表型可塑性是肿瘤异质性和适应性的基础，主要包括上皮-间质转化（EMT）、去分化（获得肿瘤干细胞CSC特性）和转分化。F-box蛋白是这一过程的多功能开关。

在EMT过程中，FBXO22、FBXO31、FBXW1和FBXW7等可靶向降解关键转录因子SNAIL；FBXO28、FBXO45和FBXL14则分别靶向SLUG、ZEB1和TWIST1，从而抑制EMT。相反，FBXO32通过介导CtBP1的K63连接泛素化促进其核滞留，进而触发促EMT基因表达。在干细胞特性方面，FBXO15和FBXW8通过降解SOX2和NANOG抑制干细胞特性，而FBXW2则通过降解MSX2（SOX2的转录抑制因子）来增强干细胞特性。值得注意的是，FBXO8可同时抑制EMT却促进干细胞特性，提示F-box蛋白可能通过剂量依赖方式决定特定的EMT状态，从而调节CSC特征。在转分化中，FBXL10通过表观遗传学机制维持滑膜肉瘤细胞的恶性神经样表型，而FBXO7则通过稳定Rbfox2促进胶质母细胞瘤的间质转化。

F-box蛋白与自噬

自噬在癌症中扮演双重角色。F-box蛋白通过调控自噬的不同阶段来影响癌细胞命运。在非选择性自噬中，FBXW1/FBXW11通过降解DEPTOR、FBXW7通过降解SHOC2、FBXL2通过降解p85β来激活mTORC1，从而抑制自噬。FBXO16直接降解ULK1，FBXL11降解Beclin 1，分别抑制自噬起始和吞噬泡成核。在选择性自噬如线粒体自噬（mitophagy）中，FBXW1/FBXW11通过降解ULK1，FBXL4通过降解受体BNIP3和NIX来抑制线粒体自噬。尽管FBXO22在正常细胞中通过降解KDM4B促进TFEB转录以增强自噬，但在癌细胞中，过度活化的AKT信号通路会阻断此过程。

F-box蛋白与细胞死亡

除了凋亡，F-box蛋白也调控新兴的细胞死亡方式。在铁死亡（ferroptosis）中，FBXW7通过降解VDAC3或转录抑制NR4A1-SCD1轴促进铁死亡；FBXL2和FBXO31则分别通过降解AR和直接降解GPX4来促进铁死亡。相反，FBXO10通过降解ACSL4抑制铁死亡。在自噬性细胞死亡中，FBXW5通过降解AQP3抑制该过程，而FBXO41则通过降解FBXL1诱导自噬性细胞死亡。F-box蛋白在细胞焦亡（pyroptosis）中的作用在癌症中尚不清楚。

F-box蛋白与代谢重编程

F-box蛋白广泛参与癌细胞的代谢重组。在糖酵解（Warburg效应）中，FBXW7通过直接降解ENO1、mTOR或c-Myc来抑制糖酵解，而FBXL1则通过K63连接泛素化激活AKT促进糖酵解。在脂质生成中，FBXW7β降解FASN，FBXO11通过降解hnRNP A2/B1间接抑制FASN、ACC1和ACLY的表达。在氨基酸代谢中，FBXO7通过降解PRMT1抑制丝氨酸合成，而FBXL10则通过表观遗传学机制增强c-Myc和ATF4的表达，促进丝氨酸-甘氨酸-一碳代谢和谷氨酸代谢。

F-box蛋白与应激反应

为应对氧化应激，FBXL1通过K63连接泛素化稳定MTH1，而FBXO22和FBXL17则协同靶向不同结构降解子促进BACH1降解，激活抗氧化反应。在内质网应激中，FBXO5通过降解RNF183抑制凋亡，而ER应激通过下调FBXL1，稳定FBXW1，进而降解CDK4导致细胞周期停滞。

F-box蛋白与治疗抵抗

F-box蛋白通过影响癌细胞干性和死亡等方式调控治疗抵抗。FBXW7通过降解MCL1抑制对化疗（如顺铂）和靶向治疗（如奥希替尼）的耐药性；相反，FBXO45通过降解FBXW7促进化疗耐药。FBXL1抑制对顺铂和CHK1抑制剂的耐药性。FBXW2抑制乳腺癌对紫杉醇的耐药性，却增强对他莫昔芬的耐药性。在放疗抵抗中，FBXW7起抑制作用，而FBXO22和FBXO6则促进放疗抵抗。

F-box蛋白在肿瘤微环境（TME）中的作用

F-box蛋白与肿瘤免疫微环境（TIME）

F-box蛋白通过多种机制重塑TIME并影响免疫治疗疗效。在癌细胞中，FBXW7通过维持病毒感应和干扰素信号促进PD-L1表达，增强抗PD-1疗法敏感性；而FBXO44则起相反作用。FBXO22直接降解PD-L1。FBXO11通过降解CIITA抑制MHC II类分子表达，削弱抗原呈递。在免疫细胞中，FBXO38通过降解PD-1维持T细胞抗肿瘤活性，并通过激活IL15R信号增强NK细胞功能。相反，FBXL20通过降解共刺激受体4-1BB削弱T细胞免疫力。此外，癌细胞来源的外泌体可将FBXW1递送至CD8⁺ T细胞，降解YAP1导致T细胞耗竭。

F-box蛋白与血管生成

F-box蛋白在VEGF信号通路的不同阶段调控血管生成。FBXW7、FBXL16和FBXO8可直接降解HIF-1α；FBXL5通过降解CITED2释放其对CBP/p300的占据，增强HIF-1α转录活性；FBXO22通过降解RPS5激活PI3K/AKT信号上调HIF-1α和VEGF。FBXW10通过降解LATS2激活YAP促进VEGF产生。在终端阶段，FBXW1可降解内皮细胞上的VEGFR2抑制血管生成。

F-box蛋白与癌相关成纤维细胞（CAF）-癌细胞相互作用

F-box蛋白是CAF与癌细胞双向通讯的核心协调者。缺氧可下调CAF中的FBXW7，增强KMT2甲基转移酶活性，增加H3K4甲基化和IL-6、CXCLs等细胞因子的分泌，从而促进癌细胞迁移和侵袭。癌细胞来源的IL-6和TNF-α可上调正常成纤维细胞中的FBXL11，使其转化为CAF，并诱导衰老相关分泌表型（SASP），释放促癌因子。CAF来源的外泌体可抑制癌细胞中FBXW7的表达，稳定其底物如β-连环蛋白（β-catenin），增强干细胞特性、EMT、转移和耐药性。细胞外基质（ECM）硬度可减弱FBXW1/FBXW11与YAP的相互作用，促进癌细胞增殖和EMT。

结论

F-box蛋白通过其庞大的底物库，在癌细胞和TME中构建了一个广泛且多层次的调控网络，精细调控着癌症的各个方面。其功能具有上下文依赖性，并受到不同层面的调控。虽然部分F-box蛋白的功能已被深入探索，但许多成员的作用仍不清楚。鉴于其功能多样性和关键作用，F-box蛋白已成为癌症治疗（如PROTAC和分子胶技术）极具潜力的靶点。然而，由于其底物多样性可能带来脱靶效应，未来开发F-box蛋白靶向疗法仍需谨慎，并需要更多功能和结构证据的支持。