预估葡萄糖处置率与糖尿病前期心肾代谢共病动态演变及全因死亡风险的关联：多状态轨迹分析

本研究针对糖尿病前期人群心肾代谢共病(CMM)动态演变机制不明的临床难题，通过英国生物银行50,342名参与者13.6年随访数据，首次采用多状态马尔可夫模型揭示胰岛素敏感性指标eGDR（预估葡萄糖处置率）与CMM进展轨迹的非线性关联。结果发现eGDR每增加1 mg/kg/min，首发心肾代谢疾病(FCMD)风险降低12%（HR=0.88），CMM风险降低7%（HR=0.93），且存在8.77-8.88 mg/kg/min阈值效应。该研究为糖尿病前期个体化干预提供了动态风险评估新范式。

　　

在全球范围内，心肾代谢疾病（Cardiometabolic Diseases, CMD）包括冠状动脉疾病（CAD）、2型糖尿病（T2DM）和脑卒中，正构成日益严峻的健康挑战。据世界卫生组织报告，心血管疾病每年导致约1790万人死亡，占全球总死亡人数的32%，其中80%归因于冠心病和脑卒中。与此同时，2型糖尿病的全球患病率已高达5.37亿例，预计到2045年将超过7亿例。这些疾病常常共存，随着人口老龄化、久坐生活方式的普及以及肥胖率的上升，心肾代谢共病（Cardiometabolic Multimorbidity, CMM）的发病率正在加速增长。流行病学证据表明，与单一CMD患者相比，CMM患者的全因死亡风险增加3-7倍，医疗成本也随着合并症的积累而显著上升。

糖尿病前期作为重要的干预窗口期，全球约3.52亿人受其影响。在此阶段采取早期预防措施至关重要，因为及时干预能够显著减缓向显性2型糖尿病的进展，并降低相关心血管负担。尽管糖尿病前期患者未达到2型糖尿病的诊断阈值，但他们已表现出早期胰岛素抵抗和代谢功能障碍，使其心血管疾病风险增加约17%。生活方式干预已被证明高度有效，能够阻止高达93%的个体进展为糖尿病，其中43%可恢复至正常血糖水平。

然而，当前关于CMM的研究主要集中于静态临床终点，通常仅在单一时间点评估CMM的存在与否，或评估首次事件发生时间，而未考虑疾病发生的顺序或动态进展过程。例如，虽然个体最终可能发展为2型糖尿病，但先前或后续事件（如脑卒中或冠心病）的发生顺序可能存在显著差异。这些不同的轨迹提示，胰岛素敏感性在心肾代谢疾病进展途径中可能发挥重要作用，但传统的分析方法往往难以捕捉这种随时间变化的复杂性。

胰岛素抵抗（IR）是CMM的核心病理生理机制，这一系统性过程将糖脂代谢紊乱与加速的动脉粥样硬化、内皮功能障碍和慢性炎症联系起来。近年来，临床评估工具如预估葡萄糖处置率（eGDR）已经出现，为评估胰岛素敏感性提供了实用且非侵入性的方法。较高的eGDR值表明更好的胰岛素敏感性和更低的胰岛素抵抗。新证据表明，与稳态模型评估的胰岛素抵抗（HOMA-IR）、定量胰岛素敏感性检测指数（QUICKI）和空腹胰岛素抵抗指数相比，eGDR指数是更优的胰岛素敏感性替代标志物。通过结合腹部肥胖、高血压和血糖控制的测量，eGDR显示出比传统指数（如甘油三酯-葡萄糖指数）更优的心血管死亡率预测能力，据报道其曲线下面积（AUC）分别为0.78-0.82和0.60-0.68。eGDR强大的预测能力可能源于其同时评估血管损伤和糖毒性的能力，突出了其作为胰岛素抵抗综合指标的作用。

为了填补上述研究空白，程文克（Wenke Cheng）研究团队在《Lipids in Health and Disease》发表了题为"Estimated glucose disposal rate and the dynamic transitions of cardiometabolic multimorbidity and all-cause mortality in prediabetes: a multistate trajectory analysis"的研究论文。该研究旨在：（1）探讨胰岛素敏感性在改变疾病轨迹中的作用；（2）量化不同代谢状态之间的转移概率；（3）评估首发心肾代谢疾病（FCMD）类型对进展为CMM和发生死亡的影响。

研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）这一大规模前瞻性队列资源，纳入了50,342名基线无心肾代谢疾病且处于糖尿病前期的参与者。eGDR通过既往验证的公式计算：eGDR = 21.158 - (0.09 × 腰围) - (3.407 × 高血压) - (0.551 × HbA1c)。CMM定义为至少两种CMD（CAD、T2DM和脑卒中）共存。研究采用多状态马尔可夫模型评估eGDR与从CMD发病到CMM及死亡的顺序转换之间的关联，并考虑了竞争风险和非线性关系。

研究结果显示，在中位13.6年的随访期间，12,641名参与者发生了FCMD，2,081名进展为CMM，4,847名死亡。较高的eGDR与较低的FCMD风险（每单位增加HR=0.88）、CMM风险（HR=0.93）和FCMD前死亡风险（HR=0.95）相关。但在CMM发病后，eGDR与死亡率之间未观察到显著关联。剂量反应分析揭示了eGDR与大多数心肾代谢转换之间的显著非线性逆关联，在FCMD和CMM转换路径中，拐点分别出现在eGDR为8.88和8.77 mg/kg/min处。亚组分析显示，eGDR与FCMD风险的关联在年龄<60岁、女性、非吸烟者、BMI<30 kg/m2以及未使用抗高血压或降脂药物的人群中更强。

本研究的关键技术方法包括：利用英国生物银行大规模前瞻性队列数据，采用多状态马尔可夫模型分析疾病动态轨迹，通过惩罚样条函数评估非线性剂量反应关系，使用有向无环图（DAG）进行协变量选择，以及通过逆概率加权（IPW）和E值计算进行敏感性分析。

多状态模型分析结果

传统Cox比例风险模型表明，较高的eGDR水平与较低的FCMD、CMM和全因死亡率风险显著相关。具体而言，eGDR每增加1单位，FCMD风险降低12%（HR=0.88），CMM风险降低17%（HR=0.83），全因死亡风险降低6%（HR=0.94）。

多状态模型分析进一步揭示了eGDR对疾病进展的阶段特异性影响。从基线到FCMD，eGDR每增加1单位风险降低12%（HR=0.88）。从FCMD到CMM，风险降低7%（HR=0.93）。从基线到死亡，eGDR每增加1单位对应风险降低5%（HR=0.95）。然而，在FCMD或CMM发病后，eGDR与死亡风险无显著关联。

按FCMD亚型分层分析显示，较高的eGDR水平与较低的T2DM、脑卒中和CAD发生风险相关。具体而言，eGDR每增加1单位，T2DM风险降低14%，脑卒中风险降低11%，CAD风险降低6%。但eGDR并未显著降低任何FCMD亚型后的死亡风险。

暴露反应曲线分析

剂量反应曲线显示了eGDR与大多数心肾代谢转换风险之间的显著非线性逆关联（非线性P<0.05）。从基线到FCMD和从FCMD到CMM的转换遵循相似的轨迹，拐点分别出现在eGDR水平8.88和8.77处。低于这些阈值时，较高的eGDR与心肾代谢风险轻微降低相关，而超过临界值后风险下降更为明显。

在从基线到死亡和从FCMD到死亡的路径中，死亡率风险随着eGDR水平上升而显著降低，拐点分别为5.09和4.87。但在较高水平时下降速率减缓。有趣的是，在FCMD到死亡的转换中，曲线呈U型，当eGDR超过4.87时死亡风险增加。

亚组分析结果

在从基线到FCMD的转换中，观察到年龄（<60岁 vs. ≥60岁）、性别、BMI（<30 vs. ≥30 kg/m2）、吸烟状态以及抗高血压或降脂药物使用的显著效应修饰（交互作用P<0.05），但种族或社会经济状态无此现象。eGDR与FCMD风险的逆关联在年龄<60岁、女性、非吸烟者、BMI<30 kg/m2以及未使用抗高血压或降脂药物的人群中更强。

对于从FCMD到CMM、FCMD到死亡和CMM到死亡的转换，eGDR与结局的关联在大多数亚组中基本一致，未检测到显著交互作用。基线到死亡转换的大多数分层中也未观察到显著效应修饰。

敏感性分析

结果在多种敏感性分析中保持稳健：（1）对同日进入多种疾病状态的参与者改变时间间隔（30天、180天、1年、2年和5年）；（2）将eGDR限制在中心95%范围（3.89-11.68）；（3）纳入基线癌症参与者；（4）排除入组后两年内发生FCMD的个体或缺失协变量者。多重插补也观察到一致结果。进一步调整社会经济因素、血脂谱、生活方式行为和药物使用并未实质性改变关联。

在逆概率加权分析中，协变量平衡显著改善，所有标准化均数差（SMD）降至<0.04。IPW调整后的Cox回归模型中，高eGDR组参与者所有结局风险均显著低于低eGDR组：FCMD的HR为0.65，CMM的HR为0.48，全因死亡率的HR为0.77。对于关键转换，E值范围为1.29-1.53，表明需要相对较强的未测量混杂因素才能否定观察到的效应。

本研究首次全面评估了eGDR如何动态影响糖尿病前期个体发生CMD、CMM和死亡的风险，采用多状态建模方法。与传统的Cox回归分析相比，多状态模型不仅量化了eGDR的阶段特异性效应，还揭示了不同的保护模式和非线性阈值效应。总体而言，较高的胰岛素敏感性（通过较高的eGDR反映）与较低的CMD、CMM和死亡风险显著相关。然而，这种保护性关联在FCMD发病后并未观察到。剂量反应分析进一步揭示了此阶段eGDR与死亡率之间的非线性关系。

研究结果与先前检查eGDR与个体CMD关联的研究一致。然而，大多数先前研究侧重于单一疾病终点，未系统评估eGDR在CMM全进展过程中的动态作用——从无病状态到初始CMD发病，随后发展为CMM，并最终死亡。此外，早期研究通常未考虑CMD之间的相互作用或死亡的竞争风险，限制了其捕捉真实世界疾病轨迹的能力。疾病进展通常遵循 distinct 顺序，风险谱随时间的各个阶段出现。纵向分析显示，eGDR改善与不良结局之间的关系高度依赖于阶段。

暴露反应分析揭示了eGDR与CMM和死亡风险之间的显著非线性关系，在不同疾病进展阶段观察到不同模式。在导致FCMD和CMM的路径中，与eGDR增加相关的心肾代谢风险降低逐渐减弱。然而，当eGDR超过8.7-8.9 mg/kg/min时，风险显著下降。这表明在疾病早期阶段，胰岛素敏感性的适度改善可能通过减轻早期病理过程（如氧化应激、内皮功能障碍和炎症）来降低FCMD风险。相反，在疾病进展后期，血管损伤和代谢功能障碍可能已经进展，需要更大程度改善胰岛素敏感性才能实现CMM风险的显著降低。

亚组分析揭示了eGDR与FCMD进展关联的显著异质性，突出了个体化临床风险评估的重要性。首先，按年龄分层分析显示eGDR较高的保护作用在<60岁个体中更强，可能反映了年轻人对改善的胰岛素敏感性具有更大的生理反应性，而与年龄相关的病理生理变化可能减弱老年人群的此种效应。其次，按性别分层分析显示女性关联更明显，与胰岛素代谢中已知的性别差异一致，可能由雌激素在胰岛素信号中的调节作用介导。第三，按BMI分层显示eGDR与FCMD的关联在BMI<30 kg/m2个体中更强，强调了胰岛素抵抗在非肥胖人群中的相关性，并支持 distinct 代谢表型的概念，如代谢健康型肥胖和代谢不健康型正常体重。此外，eGDR与FCMD风险的关联在服用抗高血压或降脂治疗的个体中较弱，提示药物疗法可能部分减轻胰岛素抵抗对疾病进展的影响。这些发现共同支持eGDR作为分层风险标志物的临床效用，并强调需要基于个体人口统计学和临床特征定制预防策略。

方法学上，本研究应用多状态马尔可夫模型更准确捕捉CMD的动态进展，并考虑全因死亡的竞争风险，与传统的静态终点分析相比。在因果推断原则和DAG指导下，系统识别和选择潜在混杂因素。模型中包含的协变量基于其对暴露-结局关联和结局预测的影响进行严格评估，从而最小化过调整偏倚风险。为确保结果的稳健性，进行了广泛的敏感性分析，包括随访定义的变化、极端值排除和多重插补方法——所有这些均产生一致结果。

该研究也存在若干局限性。首先，UK Biobank参与者往往比一般人群更健康，教育和社会经济地位更高，可能限制普适性。其次，eGDR根据腰围、HbA1c和高血压状态计算——后者来自自我报告、医疗记录和药物使用——引入潜在测量误差和错误分类。第三，潜在未测量混杂因素，包括环境暴露（如空气污染）、心理健康状况和遗传易感性，可能影响观察到的eGDR与心肾代谢结局之间的关联。由于数据限制，这些变量未能在本研究中调整；然而，它们可能导致残余混杂，是未来研究需要调查的。尽管调整了已知混杂因素，这些未测量变量的潜在影响仍是本研究的关键限制。第四，作为观察性研究，尽管是前瞻性设计，因果推断仍然有限。第五，尽管随访时间相对较长，但代谢疾病通常发展数十年，本研究可能未完全反映长期疾病轨迹。最后，研究结果完全基于英国人群；鉴于已知的胰岛素敏感性种族差异，外推至其他人群应谨慎。

综上所述，本研究通过大规模前瞻性队列和多状态建模方法，首次系统揭示了eGDR在糖尿病前期人群心肾代谢疾病动态演进中的阶段特异性保护作用。发现的非线性阈值效应为个体化干预提供了精准参考，强调了在疾病早期阶段改善胰岛素敏感性的关键意义。eGDR作为临床易得的胰岛素敏感性标志物，在心血管代谢疾病的预防、风险分层和共病转换监测中展现出重要应用价值。