急性未用药精神分裂症患者肠道屏障完整性评估及其与先天免疫激活和代谢综合征的关联研究

本研究针对精神分裂症(Sz)中肠道屏障功能障碍与免疫代谢异常关联不清的问题，开展了针对急性未用药Sz患者的肠道屏障标志物LBP和I-FABP的系统研究。结果发现，I-FABP降低是独立于吸烟的Sz相关改变，而LBP升高主要与吸烟相关。该研究揭示了肠道屏障在Sz中可能存在不同维度的病理生理改变，为理解Sz的免疫代谢机制提供了新视角。

　　

长期以来，精神分裂症（Schizophrenia, Sz）被认为是一种大脑疾病。然而，越来越多的证据表明，它更像是一种全身性疾病，伴随着免疫系统和代谢系统的紊乱。在这个复杂的图景中，肠道屏障作为一个连接肠道、大脑和免疫系统的关键接口，逐渐成为研究热点。肠道屏障就像一道守卫严密的边境线，一旦出现漏洞——即所谓的“肠漏”（Leaky Gut）——肠道内的细菌产物如脂多糖（LPS）就可能进入血液循环，触发全身性的炎症反应。这种炎症被认为可能与精神分裂症的症状发生和发展有关。

然而，以往的研究存在不少争议和局限。例如，关于肠道屏障标志物如脂多糖结合蛋白（Lipopolysaccharide-binding protein, LBP）和肠道脂肪酸结合蛋白（Intestinal fatty acid-binding protein, I-FABP）在精神分裂症患者中的水平，有的研究发现升高，有的则没有发现差异。这些不一致的结果可能源于患者群体差异、药物治疗的影响，以及一个重要但常被忽略的因素——吸烟。此外，对于急性发病、尚未使用抗精神病药物的患者，其肠道屏障状态与免疫激活、代谢异常之间的关联尚不清楚。为了解决这些知识空白，由Kaushiki Mukherjee和Paul C. Guest作为共同第一作者、Johann Steiner作为通讯作者的研究团队，在《Journal of Neuroinflammation》上发表了一项最新研究，对一批精心筛选的急性未用药精神分裂症患者进行了深入探讨。

为了回答上述问题，研究人员招募了96名急性发病、未使用抗精神病药物的精神分裂症患者（包括61名首发患者和35名复发患者）和96名在年龄、性别、吸烟状态上相匹配的健康对照。他们采集了受试者的血液样本，采用酶联免疫吸附测定（ELISA）技术测量了反映内毒素暴露和全身免疫激活的LBP，以及指示肠道上皮细胞损伤的I-FABP。同时，他们还检测了包括C反应蛋白（CRP）、中性粒细胞计数等在内的先天免疫标志物，以及腰围、血压等代谢综合征（MetS）相关参数。在数据分析方面，研究团队运用了非参数统计检验、相关性分析以及随机森林回归模型等多种统计方法，并特别考虑了吸烟这一混杂因素的影响。

患者群体与标志物检测有效性

研究纳入的患者与健康对照在年龄、性别和体重指数（BMI）上均匹配良好，但患者组吸烟率显著更高。所有血液样本中，绝大多数LBP（190/192）和I-FABP（187/192）的测量值均在检测范围内，确保了数据的可靠性。

LBP与I-FABP的组间比较：吸烟是关键混杂因素

分析结果显示，精神分裂症患者的中位LBP水平（21.96 μg/mL）显著高于健康对照（18.10 μg/mL），效应量较小（δ=0.209）。然而，当在统计模型中调整了吸烟状态后，这种组间差异变得不再显著。相反，精神分裂症患者的中位I-FABP水平（218.2 pg/mL）显著低于健康对照（315.0 pg/mL），效应量同样较小（δ=-0.195），并且这一差异在调整吸烟因素后以及仅在非吸烟者亚组（患者n=42；对照n=84）中分析时，依然稳健存在。在首发和复发患者之间，两种标志物均未发现差异。

免疫与代谢相关参数的比较

与预期一致，精神分裂症患者表现出显著的中性粒细胞和单核细胞计数升高，CRP也有升高趋势。两组间的代谢综合征患病率无差异，但患者收缩压较高。在标志物关联分析中，LBP与CRP（r=0.557）和中性粒细胞计数（r=0.468）呈现出强相关性，随机森林模型也显示免疫指标（尤其是CRP和中性粒细胞）能中度预测LBP水平。LBP还与腰围、BMI等代谢参数存在较弱关联。相比之下，I-FABP与免疫标志物的关联较弱，仅与白细胞介素-18（IL-18）在患者组中有显著相关，且与代谢参数无显著相关性。

LBP与I-FABP揭示不同的病理生理维度

一个非常关键的发现是，在整个样本、患者组或对照組中，LBP和I-FABP水平之间不存在任何显著相关性（r=-0.017）。这表明，在精神分裂症中，这两种标志物可能反映了肠道屏障功能障碍的不同方面：LBP更多地与内毒素暴露和系统性先天免疫激活相关，且受吸烟影响很大；而I-FABP的降低则可能指示了肠道上皮细胞本身的损伤或状态改变，且这种改变相对独立于吸烟和当前的免疫激活状态。

非吸烟者亚组分析进一步验证结果

在排除了吸烟者后进行的分析强化了上述结论。在非吸烟者中，精神分裂症患者与健康对照的LBP水平无显著差异，而I-FABP的降低则更加明显。同时，在非吸烟者中，LBP与CRP的强关联依然存在，提示免疫激活与内毒素暴露之间的联系并非完全由吸烟驱动，但在患者组中观察到的LBP升高则主要归因于其更高的吸烟率。

本研究通过在一个特征清晰的急性未用药精神分裂症患者队列中，同时评估LBP和I-FABP这两个互补的肠道屏障标志物，得出了重要结论。研究发现，此前研究中观察到的精神分裂症患者LBP升高，很可能并非疾病特异性的，而是由于患者吸烟率更高所导致的混淆效应。相比之下，I-FABP的降低是一个独立于吸烟的、更为稳健的发现，可能反映了精神分裂症中存在的肠道上皮损伤或适应性改变。两种标志物互不关联，强烈提示肠道屏障功能障碍在精神分裂症中可能存在多个独立的病理生理维度。

这项研究的意义在于，它澄清了吸烟这一重要混杂因素在肠道屏障标志物研究中的影响，为解释以往文献中的矛盾结果提供了线索。同时，它提示I-FABP可能作为一个更有潜力的、反映精神分裂症内在肠道上皮状态的生物标志物。这些发现强调了在精神分裂症的研究和临床实践中，需要更加关注生活方式因素（如吸烟）的控制，并采用多标志物策略来全面评估复杂的肠道屏障功能。

当然，这项横断面研究无法确定肠道屏障改变与免疫激活之间的因果关系。未来需要纵向研究，追踪高危人群、首发患者以及疾病不同阶段的动态变化，并结合肠道微生物组、饮食评估等更多维度的数据，才能更清晰地揭示肠道屏障在精神分裂症发病机制中的作用，并为开发针对肠-脑轴的新型干预策略提供依据。