长双歧杆菌HN001通过微生物组-短链脂肪酸轴改善高脂饮食诱导的小鼠肥胖及其机制研究

《Probiotics and Antimicrobial Proteins》：A Novel Strain Bifidobacterium longum subsp. longum HN001 Ameliorates High-Fat Diet-Induced Obesity in Mice Through Microbiome-Associated Short-Chain Fatty Acids

本研究针对肥胖及其相关代谢疾病，探讨了新型长双歧杆菌HN001通过调节肠道微生物组和短链脂肪酸(SCFA)水平改善高脂饮食(HFD)诱导的肥胖。研究发现HN001(200 mg/kg)可显著降低体重增加、血清TG和TC水平，减少白色脂肪组织(WAT)脂肪堆积，并通过激活GPR43信号通路抑制脂肪生成、促进产热。该研究为益生菌治疗肥胖提供了新的理论依据和治疗策略。

　　

随着全球肥胖率的持续攀升，肥胖已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题。目前全球有超过25亿成年人超重，其中8.9亿人属于肥胖范畴。肥胖不仅本身是一种疾病，更是2型糖尿病、心血管疾病、代谢综合征和多种癌症的重要危险因素。传统的肥胖治疗手段包括生活方式干预和药物治疗，但效果有限且常伴有副作用，迫切需要开发新的治疗策略。

近年来，肠道微生物组作为肥胖治疗的新靶点受到广泛关注。饮食是影响肠道微生物组成的关键因素，高脂饮食会降低微生物多样性，促进促炎菌群增殖，导致代谢功能障碍。研究表明，肥胖个体的肠道微生物组与瘦个体存在显著差异，这种差异会影响营养吸收、能量获取和脂肪储存。因此，通过益生菌、益生元或合生元调节肠道微生物组，已成为防治肥胖的新策略。

在众多益生菌中，双歧杆菌(Bifidobacterium)和乳酸杆菌(Lactobacillus)因其对肥胖的改善作用而被广泛研究。这些菌株通过产生短链脂肪酸(SCFA)如乙酸、丙酸和丁酸等发挥有益作用，这些代谢产物在调节宿主代谢健康中起着关键作用。然而，仍需寻找更多具有强效抗肥胖活性的菌株。

在这项发表于《Probiotics and Antimicrobial Proteins》的研究中，研究人员鉴定了一株新的长双歧杆菌亚种HN001，并系统评估了其对高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型的改善作用及机制。

研究采用的主要技术方法包括：建立高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型并进行体内药效学评价；通过双能X线吸收测量法(DEXA)和组织学分析评估脂肪积累；采用实时定量PCR(qRT-PCR)和免疫印迹分析基因和蛋白表达；通过16S rRNA测序进行肠道微生物组分析；使用商业试剂盒检测短链脂肪酸水平；利用3T3-L1前脂肪细胞模型进行体外机制研究。

Administration of HN001 Ameliorates HFD-Induced Obesity in a Mouse Model

研究发现，在给予高脂饮食的同时补充HN001能够显著抑制体重增加，其中200 mg/kg剂量效果最为显著。与高脂饮食组相比，HN001治疗组小鼠的体重增加明显减少，而食物摄入量无显著差异，表明HN001的抗肥胖作用并非通过抑制食欲实现。此外，HN001还能显著降低血清甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平，改善脂质代谢紊乱。

Administration of HN001 Reduces WAT Mass by Decreasing Lipid Droplet Size in Adipocyte

通过DEXA扫描和组织学分析，研究人员发现HN001能显著减少脂肪质量，特别是内脏脂肪的积累。H&E染色显示，HN001治疗减小了脂肪细胞中脂滴的大小，而对脂肪细胞数量无显著影响，表明HN001主要通过抑制脂肪细胞肥大而非增生来减少脂肪堆积。

Administration of HN001 Suppresses HFD-Induced Lipogenesis in WAT

机制研究表明，HN001能显著下调脂肪生成相关基因的表达，包括脂肪酸合成酶(Fasn)、乙酰辅酶A羧化酶α(Acaca)、硬脂酰辅酶A去饱和酶(Scd1)和固醇调节元件结合转录因子1(Srebf1)。然而，对脂肪分解相关基因的表达无显著影响，表明HN001主要通过抑制脂肪生成而非促进脂肪分解来减少脂肪积累。

Administration of HN001 Increases Energy Expenditure by Activating Thermogenesis in WAT and BAT

除了抑制脂肪生成，HN001还能通过激活产热作用增加能量消耗。研究发现HN001能促进白色脂肪组织褐变，增加米色脂肪细胞标志物Cd137和Cited1的表达，同时上调解偶联蛋白1(UCP1)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)的表达。此外，HN001治疗还提高了小鼠的直肠温度，并增加了棕色脂肪组织中UCP1和PGC-1α蛋白水平。

HN001 Modulates the Gut Microbiota in HFD-Induced Obese Mice

肠道微生物组分析显示，HN001能显著恢复高脂饮食引起的微生物多样性降低。LEfSe分析发现，HN001处理增加了双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)、放线菌门(Actinobacteria)和塔内式菌科(Tannerellaceae)等有益菌群的丰度，这些菌群与短链脂肪酸产生和代谢健康正相关。相反，高脂饮食组富集了与炎症和代谢功能障碍相关的菌群。

HN001's Anti-obesity Effects Involve SCFA-Mediated GPR43 Signaling That Suppresses Lipogenesis and Promotes Thermogenesis

进一步机制研究表明，HN001能恢复高脂饮食小鼠血清中降低的短链脂肪酸水平。体外实验发现，HN001能抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化和脂滴形成，而这种作用可被GPR43拮抗剂GLPG0974逆转，表明HN001的抗肥胖作用至少部分通过短链脂肪酸-GPR43信号通路介导。

本研究首次系统阐明了新型长双歧杆菌HN001通过微生物组-短链脂肪酸轴改善肥胖的作用及机制。研究发现HN001不仅能调节肠道微生物组成，增加有益菌群丰度，还能通过短链脂肪酸-GPR43信号通路抑制脂肪生成、促进产热，从而多靶点改善肥胖及相关代谢异常。这些发现为开发基于益生菌的肥胖治疗策略提供了新的理论依据，具有重要的转化医学价值。不过，研究也存在一些局限性，如需要进一步开展非靶向代谢组学和RNA测序等深入研究，以及最终需要通过临床试验验证HN001在人体中的有效性和安全性。