尿道板生长因子表达与初次尿道下裂TIP修复结局的关联性研究

《African Journal of Urology》：Relation between outcome of primary hypospadias tubularized incised plate repair and penile growth factors expression

本研究针对尿道下裂修复术后并发症高发的临床难题，探讨了阴茎局部生长因子表达与手术结局的关联。研究人员通过检测31例初次远端型尿道下裂患儿尿道板周围组织中EGF（表皮生长因子）、EGFR（表皮生长因子受体）、TGF-β1（转化生长因子β1）及CD34（微血管密度）的表达水平，发现尿道板周围生长因子表达下调与29%的总体并发症发生率显著相关（p=0.0001），其中尿瘘发生率高达25.8%。该研究为理解尿道下裂组织愈合机制提供了新的分子视角，对术前评估组织愈合能力和降低手术风险具有重要临床意义。

　　

尿道下裂作为最常见的男性生殖器先天畸形之一，其手术修复始终是小儿泌尿外科领域的重大挑战。尽管近年来随着 tubularized incised plate (TIP) 等手术技术的不断改进，尿道下裂修复的成功率有所提升，但术后并发症——特别是尿道皮肤瘘(UCF)、尿道狭窄等——仍居高不下，总体并发症发生率可达15%-30%。这提示我们，除了外科手术技巧、缝线材料等因素外，可能还存在更深层次的生物学机制影响着手术结局。

传统观点多将并发症归因于技术因素，但近年来越来越多的证据表明，尿道下裂患者局部组织可能存在固有的生物学特性差异。阴茎局部的微环境，特别是与组织修复密切相关的生长因子表达水平，可能是影响伤口愈合质量的关键因素。然而，目前关于尿道下裂患者阴茎局部生长因子表达谱及其与手术预后关系的研究仍较为缺乏。

为了深入探究这一问题，来自埃及苏伊士运河大学和曼苏拉大学医院的 khaled abdelhalim 研究团队在《African Journal of Urology》上发表了一项创新性研究。该研究首次系统评估了尿道板周围关键生长因子表达与初次尿道下裂TIP修复手术结局的关联，为理解尿道下裂修复的分子机制提供了重要证据。

研究人员开展了一项横断面研究，共纳入31例初次远端型尿道下裂患儿（实验组）和23例接受包皮环切术的健康儿童（对照组）。通过采集两组儿童的包皮组织以及实验组患儿尿道板周围组织样本，研究团队采用免疫组织化学方法定量检测了表皮生长因子(EGF)、表皮生长因子受体(EGFR)、转化生长因子β1(TGF-β₁)的表达水平，并通过CD34染色评估了微血管密度。

关键技术方法包括：组织样本采集（来自尿道下裂组尿道板周围和包皮内外板，以及对照组包皮）、免疫组织化学分析（检测EGF、EGFR、TGF-β₁表达和CD34微血管密度）、H-score半定量评分系统评估表达强度、术后6个月临床随访评估并发症（包括尿道皮肤瘘、尿道口狭窄、伤口裂开等）。

研究结果

总体并发症分析

研究显示，尿道下裂修复术后总体并发症发生率为29%，其中最常见的并发症是尿道皮肤瘘(UCF)，发生率为25.8%。总体再手术率为29%，所有再手术均在初次手术后6个月进行。其他并发症包括修复失败（3.2%）、尿道口狭窄（6.5%）、阴茎皮肤感染（3.2%）、阴茎扭转（3.2%）等。

生长因子表达与手术结局的相关性

研究发现，尿道板周围组织中EGF、EGFR、TGF-β₁和CD34的表达水平与手术结局呈显著负相关（p=0.0001）。具体而言，尿道板周围生长因子表达下调是修复并发症发生的独立危险因素。Spearman相关分析显示，EGF（相关系数-0.601）、EGFR（-0.740）、TGF-β₁（-0.765）和CD34（-0.665）的表达水平与并发症发生率均呈显著负相关。

包皮内外板生长因子表达差异

在尿道下裂组中，包皮内外板在EGF、EGFR和TGF-β₁表达方面无显著差异，但内板CD34密度（6.52±2.03）显著高于外板（4.35±1.17）（p=0.0001）。这一发现表明尿道下裂患者包皮内板具有更高的微血管密度，但这一差异的临床意义仍需进一步研究。

尿道下裂组与对照组包皮生长因子表达比较

与对照组相比，尿道下裂组包皮组织中EGF表达（129.40±24.75 vs 172.39±24.35）和CD34密度（5.44±1.50 vs 14.87±6.53）显著降低（p<0.0001），而EGFR和TGF-β₁表达在两组间无显著差异。这一结果证实了尿道下裂患者包皮组织在分子水平上存在固有异常。

研究结论与讨论

该研究得出几个重要结论：首先，评估阴茎皮肤生长因子表达的技术有助于识别上皮组织的愈合质量；其次，尿道板周围生长因子表达下调与较高的并发症发生率独立相关；最后，这些研究因素的调节并不排除手术技巧在组织愈合和重建技巧中的基本和关键作用。

从机制角度分析，正常伤口愈合包括增殖、炎症和重塑三个阶段，生长因子在此过程中发挥着核心调控作用。EGF在沃夫管分化和上皮表面再生中发挥重要作用，而TGF-β₁则通过调节免疫反应、内皮粘附性和细胞外基质形成来促进组织修复。尿道下裂患者这些关键生长因子表达水平的降低，可能直接导致组织修复能力受损，从而增加术后并发症风险。

研究结果与既往研究相呼应。El-Galley等人早前报道尿道下裂口周围皮肤EGF表达较正常阴茎皮肤降低，本研究不仅验证了这一发现，还进一步扩展至EGFR、TGF-β₁和微血管密度等多个维度。Baskin等人提出的"拉链闭合失败"理论为理解尿道下裂的发病机制提供了发育生物学基础，而本研究则从分子水平为这一理论提供了支持。

研究的临床意义在于，生长因子表达评估可能有助于术前识别高风险患者，为个体化手术方案制定提供依据。对于生长因子表达显著降低的患者，可以考虑采用更具保护性的手术技术，或探索使用生物修饰剂（如外源性生长因子）来改善组织愈合能力。此外，表达差异可能有助于确定最适合用于尿道成形术的组织区域。

然而，作者也强调，生长因子表达评估不能替代精湛的手术技巧。手术经验、组织处理精细程度、缝线材料选择等传统因素仍然是影响手术成功的关键。未来的研究方向应包括前瞻性研究验证生长因子表达的预测价值，以及探索通过生物修饰剂调控这些因子表达以改善手术结局的有效策略。

总之，这项研究首次系统揭示了尿道下裂患者阴茎局部生长因子表达特征与手术预后之间的内在联系，为理解尿道下裂修复生物学机制开辟了新视角，对提高尿道下裂修复成功率具有重要临床意义。