POLR3A突变通过核仁异常与端粒酶RNA代谢紊乱驱动Wiedemann-Rautenstrauch综合征干细胞早衰

本研究针对Wiedemann-Rautenstrauch综合征（WRS）的致病机制，通过非整合型附加体重编程技术获得患者来源诱导多能干细胞（iPSCs），发现POLR3A突变引起核仁结构异常及端粒酶RNA组分（TERC）在核仁内滞留，为干细胞早衰模型建立及靶向治疗开发提供新视角。

　　

通过从早衰症患者体内提取细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSCs），已成为研究衰老机制和抗衰老疗法临床前测试的重要平台。其中研究最深入的是由 lamin A 基因突变引起的哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）。比较不同早衰综合征细胞模型中的早衰样表型，对于识别早期共性衰老标志至关重要。

本研究采用非整合附加体方法，将一名患有Wiedemann-Rautenstrauch综合征（WRS）患者的细胞重编程为iPSCs，该综合征由RNA聚合酶III亚基A基因（POLR3A）的双等位基因致病性突变引起。同时，研究团队也获得了由 lamin A 突变引起的经典HGPS iPSC系。尽管HGPS和WRS患者成纤维细胞均表现出相似的细胞衰老迹象，但WRS中早衰表型与致病突变间的因果关系尚不明确。

RNA聚合酶III负责小核RNA的转录，并且作为雷帕霉素靶蛋白激酶复合体1（TORC1）的靶点，在模式生物的长寿和衰老过程中发挥作用。研究发现，在重编程过程中，lamin A 表达下调使得HGPS iPSCs得以再生，而POLR3A的表达却上调。WRS iPSCs中突变型POLR3A的过表达导致了核仁结构异常，并引起端粒酶RNA组分（TERC）在核仁中被隔离。因此，WRS iPSCs可能成为开发影响干细胞早衰的新疗法的关键模型。