综述：梅尼埃病与前庭性偏头痛：发病机制见解、诊断演变和临床管理进展的叙述性回顾

本综述深入比较了梅尼埃病（MD）与前庭性偏头痛（VM）的发病机制、临床特征与诊疗进展。文章强调二者虽症状重叠（如眩晕、耳鸣），但MD的核心是内淋巴积水（EH）及免疫紊乱（如单细胞测序发现的“单核细胞驱动簇”），而VM源于离子通道缺陷（如KCNA1）及神经源性炎症（CGRP释放）。作者提出整合影像（内耳钆增强MRI）、分子标志物（如CHMP1A、MMP9）与机器学习是未来精准分型与个体化治疗的关键方向。

　　

1 引言

梅尼埃病（Ménière’s disease, MD）与前庭性偏头痛（vestibular migraine, VM）是两种常见的与前庭系统相关的疾病，它们在临床上表现出显著的症状重叠，包括发作性眩晕、耳鸣、耳胀满感，这给早期鉴别诊断带来了巨大挑战。MD的病理标志是内淋巴积水（endolymphatic hydrops, EH），而其在VM中的作用仍存争议且被认为非特异性。当前研究多聚焦于单一疾病机制或孤立的临床特征分析，缺乏对分子与细胞交叉点及遗传异质性的整合探索，导致诊断仍依赖于主观症状集群。本综述旨在通过多维度比较二者的病理机制、遗传背景、临床表现及诊断标准，系统阐明MD与VM的核心差异，并为未来利用多组学与精准医学策略发现客观生物标志物、克服临床诊断瓶颈提供新视角。

2 发病机制在细胞和分子水平上的差异

2.1 内耳细胞水平

MD是一种常见的耳源性眩晕疾病，其内耳特征性病理变化是EH。Hallpike和Cairns最早通过尸检发现MD患者存在EH，但后续研究表明EH并非MD的直接病因。可能导致EH的因素包括自身免疫疾病、遗传因素、内耳循环缺血、盐调节激素失调、病毒后遗症及炎症反应等。VM的病理生理机制亦未完全明确，普遍认为与离子通道缺陷、皮质扩散性抑制、炎症及遗传易感性相关。

在VM患者中，控制脑内离子流动的通道（如钾离子通道）存在间歇性功能缺陷。当受到压力或激素波动等触发因素刺激时，这些通道异常开放，导致大量钾离子从细胞内泄漏至细胞外液，显著升高局部钾离子浓度。高钾环境刺激脑膜动脉周围的三叉神经末梢，引起神经细胞膜电位失衡并触发异常电信号。被激活的神经末梢释放P物质（Substance P）和降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP）等神经肽，引起脑血管异常扩张、血管壁通透性增加及神经源性炎症。这些反应刺激三叉伤害性感受器导致头痛，同时释放的CGRP等炎症介质通过血流作用于内耳，引起内耳血管通透性改变和微循环障碍，干扰毛细胞信号转导，最终引发旋转性眩晕。

对于MD患者，研究已证实前庭EH是其眩晕发作的前提。Okuno等通过对16例MD患者的22块颞骨标本进行组织病理学研究，发现EH主要位于下前庭区，以球囊最为严重，且耳蜗顶转积水程度显著高于其他区域。Li等通过对178例确诊为单侧MD的患者行双侧鼓室内钆造影注射，在所有患耳均检测到症状性EH，且患耳耳蜗EH的发生率和程度显著高于前庭，EH的方向和严重程度从耳蜗向前庭递减。

关于内淋巴液产生与吸收失衡的具体细胞机制，研究表明血管纹（stria vascularis, SV）功能障碍可能破坏离子稳态，进一步促使MD进展中的EH形成。内耳生理学的各种变化，如压力波动、离子失衡及耳蜗电位改变，均是MD的潜在机制。另有报道指出，因毛细胞代谢活跃且高度依赖血液供应，内耳供血不足导致的缺氧会降低其代谢效率，引起钠离子在内淋巴液中滞留，增加内淋巴渗透压，致使水从外淋巴间隙渗入内淋巴，从而导致EH。其他研究提示，内淋巴囊退化或发育不良导致内淋巴空间异常扩张，吸收功能受损，最终引发EH。

需强调的是，EH虽是MD的病理标志，但其检测并不具临床特异性，也可能作为偶然或次要发现出现在其他内耳疾病中，如突发性聋、耳硬化症及VM。因此，EH的临床解读必须结合完整的临床表现以避免误诊。

2.2 影像学表现与血清生物标志物

为阐明MD、VM与EH的相关性，研究者对确诊为单侧MD的患者行双侧鼓室内钆注射，24小时后进行MRI评估EH的存在与分级。结果显示所有患者均在前庭和/或耳蜗区域表现出不同程度的EH。在确诊或疑似VM的患者中，部分也于MRI上显示EH。为进一步通过影像区分MD与VM，另一研究比较了VM与MD患者组，在静脉注射单剂量钆布醇（1.0 mmol/mL）4小时后进行MRI扫描，评估耳蜗内淋巴积水（cochlear endolymphatic hydrops, CEH）、前庭内淋巴积水（vestibular endolymphatic hydrops, VEH）及不对称外淋巴强化（asymmetric perilymphatic enhancement, PLE）。结果显示VM患者均未出现CEH、VEH或PLE的强化，而MD组则呈现显著强化。这表明在适当的临床背景下，可利用该技术对MD与VM进行鉴别诊断。总之，VM患者中EH的发生被视为偶合现象，内耳钆增强MRI可揭示EH的存在与严重程度，从而为区分MD与VM提供重要的客观影像学证据。

除影像学差异外，不同的分子生物标志物进一步支持MD与VM的病理分歧。近期研究中，Wu等利用生物信息学与机器学习分析GEO数据库中的MD相关数据，结果表明CD5和AJUBA是MD的潜在生物标志物，而静息T细胞、记忆T细胞、活化T细胞及树突状细胞是参与MD的核心免疫细胞。Lin等通过比较15例患者与健康对照的样本，揭示了MD患者蛋白质表达谱的显著差异，并进一步证实了CHMP1A和MMP9在患者内淋巴囊及小鼠内耳中的表达，提示CHMP1A、VPS4A、FCN3及MMP9可作为MD的潜在生物标志物。Demartini等利用PubMed/MEDLINE数据库中的临床与临床前研究，分析了CGRP、炎症因子及内源性大麻素等生物分子的表达特征，探究VM患者体液中的生物标志物。结果显示CGRP水平在VM发作期和间歇期均波动且持续升高，表明其作为诊断标志物的潜力。

此外，近期单细胞转录组研究从免疫机制角度阐明了MD与VM的区别。VM患者与偏头痛（migraine, MI）患者在自然杀伤（natural killer, NK）细胞等先天免疫细胞的转录谱上高度重叠，因此被归类于一个共享的免疫簇（MI + VM簇）。该簇表现出1型先天免疫细胞极化反应，特征为释放包括白细胞介素（interleukin, IL）-12、IL-15和IL-18在内的细胞因子，驱动主导的1型淋巴免疫应答模式。相比之下，MD呈现出显著不同的免疫病理特征。MD患者单核细胞的单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）数据揭示了两个 distinct 簇：一个“静止簇”和另一个“单核细胞驱动簇”。后一簇中激活的独特通路涉及对生物刺激的反应，与VM/MI簇中观察到的金属离子反应通路形成鲜明对比。这些免疫学差异提供了有力证据，表明MD与VM/MI是独立的疾病实体，具有根本不同的致病机制。

2.3 遗传与分子水平机制

当前MD在遗传与分子水平的研究分为第一代测序与下一代测序（next-generation sequencing, NGS）两类。研究主要集中于在家族性梅尼埃病（familial Meniere’s disease, FMD）家系中验证的候选基因及散发性梅尼埃病（sporadic Meniere’s disease, SMD）中报道的候选基因。随着基因测序技术的演进，FMD研究的第一代测序已进展至NGS。其快速发展使得对MD患者进行全外显子组测序（whole-exome sequencing, WES）成为可能，可通过与具有相似遗传背景的健康个体进行遗传变异的比较与过滤，从而提高识别MD相关致病基因的可靠性。

利用NGS与先进生物信息学工具，国际研究者已识别出新型变异基因如OTOG、LSAMP、PRKCB、DTNA、DPT、SEMA3D和FAM136A。国内研究者进一步提出EGFLAM和ITGAS作为额外的候选致病基因。然而，在大规模队列及其他家系中的验证仍然有限，且缺乏来自细胞或动物模型的直接证据。先前的SMD遗传研究主要集中于水通道相关基因（如KCNE、AQP）和免疫应答基因（如HLA）。

尽管广泛的遗传研究尚未建立MD与单个或少数基因的直接联系，但全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）的进步，结合大规模临床队列的严格筛选及优化的多维数据分析，有望识别MD易感位点，从而为阐明致病机制提供遗传学见解。

VM也表现出遗传倾向。研究表明VM与SCN1A、SLC1A3、PBMC基因表达谱、Egr1（早期生长反应基因1）、CAV1、KCNA1、TRPM7、CACNA1A和ATP1A2等基因相关。这些基因与MD相关的基因显著不同。理解这些遗传相关性可提高VM诊断准确性，减少误诊，并指导靶向VM疗法的开发。

总之，本节阐明了MD与VM在细胞、分子及遗传水平上的差异。其关键区别可总结如下：EH是MD的特征性病理标志，但在VM中缺乏特异性，VM以离子通道功能障碍和神经源性炎症为主。通过单细胞RNA测序进行的免疫谱分析揭示了不同的通路——MD呈现单核细胞驱动反应，而VM展示1型先天免疫反应。在遗传水平上，MD相关基因与VM相关位点显著不同，支持它们独特的病因发病机制。

3 临床表现

尽管MD与VM共享诸多相似的临床症状，但目前尚无高度特异性的指标可将二者区分。然而，相对的区分特征可辅助临床医生进行初步诊断。

关于头痛与偏头痛相关症状，大多数VM患者经历单侧搏动性头痛，但约30%的病例表现为孤立性眩晕不伴头痛，且至少具备一种偏头痛相关特征，如畏光、畏声或视觉先兆。相比之下，MD患者中偏头痛的患病率差异很大，从2%到80%不等。一些研究提示其发生率显著高于健康人群，而其他研究表明这些组间无显著差异。总之，VM最敏感且独特的特征是反复发作的中重度偏头痛。这表明偏头痛是VM的核心症状，易于与MD区分。

尽管偏头痛的存在是区分VM与MD的关键特征，临床鉴别仍具挑战，主要因为MD发作本身可能触发偏头痛样症状，从而混淆VM的临床表现。Louisa Murdin等选择123名有偏头痛病史的患者，通过旋转/温度前庭测试在79名患者中诱发眩晕，并与44名对照受试者比较，评估24小时内偏头痛发作的发生率。结果显示实验组中49%在24小时内经历了偏头痛，而对照组仅5%。这表明诱发的眩晕可作为偏头痛的触发因素，尽管良性阵发性位置性眩晕（benign paroxysmal positional vertigo, BPPV）、MD和其他情况也可能潜在触发偏头痛。现有研究指出，在发作期间，MD患者对至少两种外部刺激（如畏光、畏声或视觉先兆）表现出敏感性，且一些无偏头痛病史的MD患者在其发作期间也会经历偏头痛。

当前研究广泛认为眩晕发作的持续时间、频率及特征是区分MD与VM的主要因素。

如表1所示，MD与VM的眩晕在持续时间和频率上表现出显著差异。MD患者的典型眩晕发作通常持续数小时且持续时间相对固定。Neff等证实持续数小时的眩晕与MD存在显著统计学关联（p < 0.05）。相反，VM患者的眩晕持续时间变化很大，从数秒到数天不等。Wang等指出每月发作频率在两种疾病间也存在显著差异，是区分MD与VM的重要指标。纯MD患者的眩晕发作频率相对较低，而合并VM的MD患者每月眩晕频率显著更高（p < 0.01）。主观描述也显著不同：VM患者通常报告体位改变、头部运动或视觉运动触发或加重眩晕，表现为旋转、漂浮、摇摆或不平衡感。研究发现很大比例的VM患者在发作期间表现出头部运动不耐受、位置性眩晕或自发性眩晕。与VM不同，MD患者最常见表现为自发性眩晕及发作期间的波动性听力下降。研究表明进行性听力下降是MD最诊断敏感且临床可识别的表现。Lopez-Escamez等提出MD患者可通过主观症状和听力测试确定听力损失的存在，而VM则呈现相反模式。

总之，VM的听力损失通常轻微、易逆转且为低频，常伴有耳鸣和耳胀满感。这与MD特有的、进行性的且常致残的听力损失形成鲜明对比。因此，听力损失的性质与存在是区分这两种疾病的关键诊断特征。

4 诊断标准

MD与VM的发病机制在内耳细胞和分子遗传水平上存在显著差异，且临床表现不同。为区分MD与VM，学者和组织基于其临床表现制定了特定的诊断标准。这些标准持续演进，MD标准在不同国家间存在差异 yet 共享相似之处 alongside 显著不同。不同国家的MD诊断标准总结于表2。

1972年，美国耳鼻咽喉头颈外科学会（American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, AAO-HNS）发布了MD分类指南，将核心症状定义为反复发作的眩晕（≥2次发作，持续20分钟至24小时）、波动性听力损失（主要为低频）、耳鸣和/或耳胀满感。分类包括“肯定”和“可能”诊断，但仅依赖临床病史而无客观测试，存在局限性。2015年AAO-HNS修订版取消了“肯定”类别，仅保留“确诊”和“疑似”诊断。它缩短了每次发作的眩晕持续时间，调整了听力标准，并增加了排除要求（如前庭性偏头痛和中枢性眩晕）。

2015年，Bárány协会更新了其标准（基于AAO-HNS 1995），强调发作性前庭症状与听力损失的相关性： specifically，要求两次典型眩晕发作 + 听力损失（至少一次低频缺损）+ 耳鸣/耳胀满感。它还推荐MRI以排除如听神经瘤等结构异常。

《梅尼埃病诊断和治疗指南》参考国际Bárány共识的同时纳入本地数据，调整了诊断标准、辅助检查及排除诊断。它要求耳鸣/耳胀满感用于诊断，并强调通过纯音测听检测低频感音神经性听力损失。推荐钆增强MRI检测内淋巴积水仅用于复杂病例。排除诊断需要颞骨CT或手术探查以排除外淋巴瘘。

日本2017年修订的MD标准将内耳MRI列为可选支持（非强制），要求同时存在耳鸣、耳胀满感和波动性听力损失，并细化分类为“典型/不典型MD”和“双侧MD”——后者需排除系统性疾病。

AAO-HNS 2020年MD临床实践指南通过将眩晕明确为自发性旋转性眩晕细化了标准。它引入了“确诊”和“疑似”诊断路径，强制要求MRI以排除其他病变，同时建议选择性使用用于中枢病变排除。

相比之下，VM的诊断标准在研究者间达成了全球共识。然而，VM从提出到被纳入ICHD-3经历了多个阶段。2012年Bárány协会与国际头痛协会（International Headache Society, IHS）的共同标准首次将VM定义为一个独立实体，要求前庭症状和偏头痛关联（“肯定VM”）或部分联系（“可能VM”）。ICHD-3 beta（2013）采纳了Bárány的框架但增加了≥5次发作和排除其他前庭疾病的要求。Bárány 2018年更新将症状扩展至包括运动敏感性和视觉诱发的头晕，允许非同时发生的眩晕和头痛。当前国际标准（ICHD-3, 2018；2019年修订）详见表3。

5 治疗策略

5.1 MD的治疗策略

MD目前无法临床治愈。现有治疗策略主要集中于症状控制，最佳治疗目标是终止眩晕发作、消除耳鸣及逆转听力损失。治疗重点包括缓解急性期眩晕症状、预防复发及实现长期控制进行性内耳功能障碍。尽管在前两个重点上已取得一定疗效，但长期控制内耳进行性功能障碍仍面临重大挑战。当前治疗方法主要涉及药物和手术干预，并辅以某些生活方式调整。

5.1.1 MD的药物治疗

MD急性期的核心目标是快速终止眩晕和缓解耳胀满感，通常通过药物干预如前庭抑制剂和皮质类固醇实现。

中枢作用的抗组胺药如茶苯海明、美克洛嗪和丙氯拉嗪通过抗胆碱能机制抑制前庭系统活性，同时提供止吐效果。苯二氮卓类药物如地西泮和劳拉西泮通过激活GABA受体抑制前庭核神经元放电。

利尿剂包括氢氯噻嗪、乙酰唑胺和氯噻酮作为MD的一线治疗，通过调节内淋巴液平衡减少眩晕发作频率。

倍他司汀在多个欧洲和亚洲国家用于改善内耳微循环，标准剂量为48–96 mg/d。大剂量短期给药（288–480 mg/d）可用于难治性病例，但由于缺乏FDA批准，在美国被排除出常规治疗。

鼓室内皮质类固醇注射（intratympanic steroid injections, ITS）作为二线治疗，显著改善眩晕频率和严重程度。常见方案包括每日地塞米松（4 mg/mL）连续5天或每周注射1–4周。 Alternatively，两次甲泼尼龙（62.5 mg/mL）注射隔周给药也显示出与庆大霉素相当的安全性和有效性。

鼓室内庆大霉素注射（intratympanic gentamicin injection, ITG）作为四线干预，通过化学消融前庭功能控制眩晕，单次给药可实现87–90%的发作减少。然而，其耳毒性可能导致听力损失，特别是在未筛查MTRNR1基因突变的个体中可能引起不可逆性聋，因此治疗前需全面知情同意。

所有临床药物治疗方案均存在局限性，需根据禁忌症和副作用进行个体化选择。

5.1.2 MD的手术干预

在手术方法方面，尽管如内淋巴囊减压术（endolymphatic sac decompression, ESD）和前庭神经切断术（vestibular neurectomy, VN）等程序可在一些难治性病例中提供高眩晕控制率，但因素包括手术侵入性、并发症风险（如听力损伤、脑脊液漏）以及某些技术缺乏足够的长期数据限制了其广泛应用。

ESD因其技术简单、并发症发生率低，仍是早期难治性MD的首选手术选项，有效保留听力和前庭功能。文献表明其眩晕控制率为64.5–90%，并可能延迟听力损失进展。然而，ESD的长期疗效仍存争议，一些学者认为其效果可能与安慰剂反应有关，且缺乏双盲试验支持。

最近，内淋巴管阻塞术（endolymphatic duct blockage, EDB）作为一种新兴手术技术，在眩晕控制方面展现出优势。Saliba等的比较研究表明EDB术后24个月完全眩晕控制率达96.5%，显著高于ESD组的37.5%，且两组听力水平稳定，生活质量改善。

作为破坏性程序，VN可实现显著的眩晕控制（在适应症患者中接近100%），适用于残余听力差的顽固性MD患者。Yu等的研究发现VN组与小脑切除术组在眩晕控制和生活质量改善方面结果相当。然而，潜在并发症包括脑膜炎、脑脊液漏或硬膜外血肿导致其临床使用下降。

总体而言，当前国际指南优先将药物和鼓室内干预作为一线治疗，手术保留作为保守治疗失败后的最后手段，并要求严格评估临床适应症和风险-获益比。

5.1.3 生活方式调整

MD的长期管理可针对多维方法，采用阶梯式护理治疗方案如限盐饮食、鼓室内注射和前庭康复，以减少疾病发作频率，从而延缓听力下降进展。具体包括：改善睡眠质量，筛查和干预阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，建立规律作息以减少前庭负荷；严格限制钠摄入（低盐饮食），避免酒精、咖啡因和烟草等内耳刺激物；通过环境调整减轻心理压力，打破“压力-眩晕”恶性循环。在此基础上，可结合前庭康复和心理治疗形成协同干预。前庭康复通过平衡训练增强代偿能力，而心理治疗帮助患者应对焦虑。然而，两者均不应在急性发作期进行，以确保疗效和安全性。尽管现有方法无法逆转已形成的听力损失，早期干预可显著改善患者生活质量并维持听觉功能。

5.2 VM的管理策略

VM的概念和诊断标准建立相对较晚，目前高质量临床研究有限。其触发因素类似于其他偏头痛类型。现阶段VM治疗优先考虑生活方式调整以避免触发因素，当症状改善不足时升级至药物干预。VM的预防性治疗原则与偏头痛一致，常用钙通道阻滞剂（氟桂利嗪）、三环类抗抑郁药（阿米替林、去甲替林）、β-阻滞剂（普萘洛尔、美托洛尔）及抗癫痫药物（丙戊酸、托吡酯）。值得注意的是，新型降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂瑞美吉泮在近期临床试验中展现出独特优势，不仅在缓解急性期头痛症状方面显示疗效（2小时无痛率较安慰剂高35%），而且对伴随的眩晕症状实现了62%的改善率。在VM急性发作期间，推荐使用前庭抑制剂如异丙嗪和茶苯海明以缓解眩晕和呕吐症状。然而，关于VM治疗的随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）表明氟桂利嗪在预防头痛和前庭症状方面优于普萘洛尔，且RCTs证实其与倍他司汀或前庭康复相比在减少眩晕频率和严重程度方面更具效力。此外，曲普坦类药物在急性期管理中显示出显著的应用潜力。

6 讨论与结论

本综述从发病机制、临床表现及诊断标准等多个维度对MD与VM进行了比较分析。尽管两种条件表现出显著的症状重叠——如发作性眩晕、耳鸣和耳胀满感——导致临床鉴别挑战，但它们是根本不同的疾病实体。MD的病理特征为内淋巴积水（EH），与离子稳态破坏、免疫介导的炎症及特定遗传因素（如EGFLAM）相关。其听力损失通常是进行性、波动性且不可逆的。相反，VM源于中枢神经系统过度兴奋，涉及离子通道缺陷、皮质扩散性抑制及CGRP等神经肽的释放。VM相关眩晕常由头位改变引发，任何伴随的听力损失通常轻微且可逆。偏头痛特征——包括畏光、畏声和/或头痛——是其表现的核心。在分子水平，MD展现出独特的先天免疫激活特征（如单细胞研究识别的“单核细胞驱动簇”），潜在生物标志物包括CHMP1A和MMP9。VM则与偏头痛共享1型先天免疫极化反应，CGRP是关键生物标志物。诊断上，MD依赖于听觉与前庭症状的相关性及EH证据，而VM诊断基于前庭症状与偏头痛特征的关联。治疗策略也分歧：MD管理遵循阶梯式护理方法（如利尿剂、鼓室内注射）旨在控制眩晕和保留听力，而VM治疗与偏头痛预防策略一致，强调预防性药物如氟桂利嗪。总之，当前临床、影像学和分子证据支持MD与VM是独立疾病。诊断挑战主要源于它们的症状相似性以及眩晕本身可触发偏头痛发作——常导致依赖临床医生的主观经验和观点进行区分。因此，未来研究应聚焦于：(1) 利用单细胞转录组学和基因工程动物模型进一步阐明疾病机制；(2) 通过高分辨率内耳MRI建立基于影像的生物标志物；(3) 使用标准化蛋白质组学平台验证候选血清生物标志物；(4) 通过机器学习整合临床、影像和分子标志物，以提高诊断准确性并实现个体化治疗策略。