代谢综合征与肾高滤过状态的交互作用：对心血管事件、肾衰竭及死亡风险的协同影响

本综述基于韩国国家健康保险数据库的大样本研究，揭示了肾高滤过（RHF）与代谢综合征（MetS）共存时对心血管事件（CV events）、终末期肾病（ESKD）进展及全因死亡率的协同影响（P for interaction=0.047）。研究强调需对MetS患者进行RHF筛查，并采取双重干预策略（如SGLT2抑制剂和GLP-1RAs）以改善临床结局。

　　

1 引言

代谢综合征（MetS）是一种以多种代谢危险因素聚集为特征的常见疾病，其患病率持续上升。MetS是糖尿病、高血压和血脂异常等主要疾病的前兆，也是心血管（CV）并发症和全因死亡率的关键风险因素。同时，MetS与肾损伤风险增加相关，代谢负担与慢性肾病（CKD）发病率升高密切相关。因此，代谢功能障碍在CV和肾脏疾病的发病机制中居于核心地位，强调需要全面的风险评估和干预。

肾小球滤过是肾脏过滤血液、清除多余液体和废物形成尿液的过程。肾高滤过（RHF）定义为肾小球滤过率（eGFR）高于正常水平，是肾脏疾病的早期表现，常见于糖尿病和高血压患者。RHF的关键病理生理机制包括肾素-血管紧张素系统（RAS）激活、交感神经系统活动增强和内皮功能障碍，这些机制共同导致肾小球通透性增加和毛细血管液压升高。这些病理生理过程在MetS患者中也普遍存在，MetS与RHF的发展密切相关，甚至在MetS相关的明显心脏代谢并发症出现之前就已发生。

鉴于MetS和RHF具有共同的病理生理机制和重叠的临床关联，需要更深入地了解它们对长期结局的综合影响。然而，RHF如何根据MetS状态影响不良临床结局仍不清楚。本研究旨在利用大型国家健康筛查数据集，调查CV事件、肾衰竭和全因死亡率的风险是否因MetS和RHF的存在而不同。

2 材料与方法

2.1 研究参与者

本研究使用韩国国民健康保险数据库（NHID），这是一个覆盖全体人口的综合数据仓库。NHID包含临床人口统计学、诊断代码（国际疾病分类第十版[ICD-10]）、 insured医疗服务以及国家健康筛查计划的数据，该计划包括每年为非办公室工作人员和每两年为办公室工作人员进行的健康问卷和实验室测试。机构审查委员会批准了这项研究（编号2022–02-045），并使用NHIS数据库（NHIS-2020-01-470）获得批准。研究遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）声明，研究方案符合赫尔辛基宣言。

参与者选择策略的流程图如图所示。研究筛选了2009年至2011年间接受≥2次健康筛查、年龄>19岁、无CV疾病（ICD-10代码I20–25或I60–69）或肾脏替代治疗史（通过透析或移植的保险代码识别）的7,746,019名个体。如果参与者没有在≥2次健康检查中eGFR>60 mL/min/1.73 m²（n=646,450）、eGFR残差低于第25百分位数或介于第75至95百分位数之间（n=3,193,461）或关键变量测量缺失（n=3,042），则被排除。因此，最终纳入3,903,066名个体。

2.2 代谢综合征和肾高滤过的评估

MetS根据修改后的国家胆固醇教育计划（NCEP）-成人治疗组（ATP）III标准定义。个体如果具有以下≥3个危险因素则被诊断为MetS：男性腰围>90 cm、女性>80 cm；高空腹血糖（≥100 mg/dL和/或使用抗糖尿病药物）；血压升高（≥130/85 mmHg和/或使用抗高血压药物）；高甘油三酯血症（≥150 mg/dL或治疗高甘油三酯和/或使用降脂药物）；低高密度脂蛋白胆固醇（男性<40 mg/dL、女性<50 mg/dL）。抗高血压、抗糖尿病和降脂药物的使用定义为2009年至2011年间处方持续时间>30天。

RHF根据先前报告定义。残差通过多元线性回归分析计算，以eGFR为因变量，年龄、性别、体重和身高为自变量。RHF定义为eGFR残差>第95百分位数，正常肾滤过率定义为eGFR介于第25至75百分位数之间。

患者根据MetS和肾高滤过状态分类如下：非MetS伴正常肾滤过（NRF）（n=2,819,396）、非MetS伴RHF（n=282,992）、MetS伴NRF（n=730,841）、MetS伴RHF（n=71,837）。使用年龄、性别和查尔森合并症指数（CCI）进行倾向评分匹配，以最小化与不良临床结局关键决定因素相关的选择偏倚。匹配分数通过多变量逻辑回归模型估计，并使用最近邻方法构建1:1:1:1匹配队列（每组n=69,638）。

2.3 数据收集

收集的基线参与者人口统计学数据包括年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟、饮酒、体力活动、血压、空腹血糖、血红蛋白、血清肌酐和血脂谱。肾功能通过eGFR评估，使用2009年慢性肾脏病流行病学合作（CKD-EPI）方程计算。收集了抗糖尿病、抗高血压和降脂药物的个体处方信息。合并症使用基于ICD-10的CCI评估。合并条件根据其对整体健康的影响分配加权分数，然后将这些分数相加以生成CCI评分。

2.4 结局指标

研究的主要终点是CV事件、进展至终末期肾病（ESKD）和全因死亡率。CV事件包括心肌梗死、缺血性中风和CV事件死亡。心肌梗死和缺血性中风通过ICD-10代码（心肌梗死为I21、I22或I23；缺血性中风为I63或I64）在住院期间或≥2次门诊访问后新发放识别。ESKD进展定义为需要透析或肾移植的状况。ESKD通过（1）保险覆盖的特定肾脏替代代码和/或（2）≥12次连续透析会话的程序代码和/或（3）肾移植的诊断或程序代码识别。全因死亡通过国家统计局的全国死亡证明数据确定。所有患者从2011年1月1日随访至死亡、最后一次健康检查或2018年12月31日。

2.5 统计分析

所有连续数据表示为均值±标准差，分类数据报告为每组内的数字和百分比。组间差异使用方差分析和卡方检验比较。结局发生率通过将事件数除以随访持续时间计算，并以每1000人年表示。使用Kaplan–Meier图显示CV事件、ESKD进展和全因死亡率的累积事件率。单变量和多变量Cox回归分析评估不良临床结局的风险。多变量分析调整了年龄、性别、吸烟习惯、饮酒、体力活动、BMI、CCI、血红蛋白和低密度脂蛋白胆固醇。由于匹配队列中四组的基线特征不同，未匹配变量被纳入多变量Cox回归模型。除了完全调整模型的主效应外，还评估了MetS和RHF之间的交互项。p值<0.05用于拒绝零假设。所有统计分析使用SAS软件（版本9.4）进行。

3 结果

3.1 基线特征

表1展示了匹配队列的基线人口统计学和临床特征，按MetS和RHF存在情况分类。年龄、性别和CCI在组间均衡。当前吸烟者、中度饮酒者（≥2天/周）和体力活动不频繁（0–2天/周）个体的比例在MetS患者中高于非MetS患者（所有p<0.001）。RHF的存在与当前吸烟和频繁饮酒的较高 prevalence相关，无论是在非MetS还是MetS组中。RHF患者的eGFR水平显著升高，而MetS状态不影响其水平（eGFR水平：非MetS伴NRF 94±9 vs. 非MetS伴RHF 121±18 vs. MetS伴NRF 92±8 vs. MetS伴RHF 119±16 mL/min/1.73 m²，p<0.001）。MetS伴RHF患者在四组中具有最高的腰围、BMI、收缩压、空腹血糖和甘油三酯水平。

3.2 基于RHF和MetS状态的不良临床结局累积事件率

在平均6.9年的随访期间，CV事件、ESKD进展和全因死亡率分别发生在6,659、104和5,165名患者中，发生率分别为每1000人年3.48、0.05和2.67。这些结局的累积发生率在四组间显著不同（p<0.001）。非MetS伴NRF组的发生率最低，MetS伴RHF组的发生率最高。

3.3 基于RHF和MetS状态的不良临床结局风险

表2显示了基于RHF和MetS存在的预定义结局的事件数、发生率和观察到的风险比（HRs）。单变量Cox分析显示，MetS或RHF的存在与不良临床结局风险增加相关。最高风险出现在同时具有MetS和RHF的患者中[未调整HR=1.76，95%置信区间（CI）=1.65–1.89；未调整HR=3.90，95% CI=1.95–7.81；未调整HR=1.52，95% CI=1.41–1.65，分别对应CV事件、ESKD进展和全因死亡率]。在多变量Cox分析中，非MetS伴RHF患者相较于非MetS伴NRF患者，CV事件风险未增加。然而，单独MetS存在与CV事件风险增加相关（调整后HR=1.31，95% CI=1.23–1.39），且当与RHF结合时，该风险进一步放大，并观察到显著交互作用（调整后HR=1.44，95% CI=1.35–1.55，交互作用P=0.047）。类似地，单独RHF在非MetS患者中未增加ESKD进展风险；然而，风险在MetS伴NRF患者中显著增加（调整后HR=3.02，95% CI=1.56–5.87），并在同时具有MetS和RHF的患者中最高（调整后HR=3.23，95% CI=1.61–6.47）。全因死亡率风险在非MetS伴RHF患者中显著增加（调整后HR=1.26，95% CI=1.18–1.35），并在MetS伴RHF患者中最高（调整后HR=1.41，95% CI=1.31–1.52）。未观察到MetS和RHF对ESKD进展或全因死亡率的显著交互作用（交互作用P=0.457和0.584）。

在整个研究人群中检查了MetS和RHF对临床结局的影响。整个队列的基线人口统计学和临床特征见补充表1。多变量Cox分析揭示了与倾向评分匹配队列一致的结果。单独RHF存在与CV事件或ESKD进展风险增加无关，而全因死亡率风险显著增加。MetS伴RHF协同增加CV风险（调整后HR=1.45，95% CI=1.38–1.51，交互作用P=0.002）。ESKD进展（调整后HR=2.22，95% CI=1.58–3.11）和全因死亡率（调整后HR=1.45，95% CI=1.38–1.53）风险在MetS伴RHF患者中相较于非MetS伴NRF患者最高。

3.4 基于MetS组件数量和RHF的不良临床结局风险

图3展示了匹配队列中基于MetS组件数量和RHF存在的预定义结局的观察到的HRs。CV事件风险随着功能障碍MetS组件数量的增加而增加，无论RHF状态如何。当存在超过两个功能障碍代谢组件时，RHF患者相较于NRF患者表现出CV事件HRs的更快速增加。因此，观察到MetS组件数量与RHF存在对CV事件的显著交互作用（交互作用P=0.019）。在NRF和RHF患者中观察到ESKD进展和全因死亡率调整后HRs增加的一致趋势，但RHF与MetS存在之间无显著交互作用（交互作用P=0.900和0.616）。具有超过三个功能障碍MetS组件的RHF患者显示出显著增加的ESKD进展和死亡率风险，即使在无功能障碍MetS组件的情况下也是如此。

4 讨论

使用来自NHIS数据库的全国性人群队列，我们的研究表明，当与MetS结合时，RHF增加了CV事件、ESKD进展和全因死亡率的风险。RHF和MetS的共存与CV事件风险的协同增加相关，而这种关联在无MetS时未观察到，表明RHF与CV事件风险之间的关联取决于MetS状态。RHF也与更高的全因死亡率风险相关，即使在无MetS时。然而，在无MetS个体中，RHF与CV事件或ESKD进展风险无显著关联。总体而言，这些发现表明RHF的临床意义根据MetS状态而变化，单独RHF根据临床结局具有不同的含义。

近期研究表明，MetS与心血管和肾脏疾病不应被视为孤立的疾病实体，而应视为更广泛临床谱中相互关联的组成部分。在各种病理生理因素中，炎症是连接MetS、RHF和肥胖的核心机制途径。功能障碍的脂肪组织，特别是内脏脂肪，是促炎介质的主要来源，驱动全身胰岛素抵抗、氧化应激和脂质紊乱。这些过程可诱导肾脏结构损伤和肾小球高滤过，随后加速肾小球硬化、肾小管炎症和纤维化，从而将代谢应激与不良肾脏结局联系起来。此外，全身炎症加剧内皮功能障碍并激活交感神经系统，两者均有助于不良心血管结局的发展。因此，由肥胖相关脂肪功能障碍驱动的慢性低度炎症可能解释MetS和RHF与长期不良临床结局的协同关联。

所有MetS组件都是CV疾病的重要风险因素。本研究类似地显示，功能障碍MetS组件数量的增加增加了CV事件风险，无论RHF状态如何。RHF患者每增加一个MetS组件表现出比NRF患者更陡峭的CV事件风险增加，并具有统计学显著交互作用。这些发现表明RHF可能作为敏化剂，放大代谢紊乱对CV健康的有害影响。这种协同交互作用可以通过MetS和RHF之间共享的病理生理机制解释，如RAS激活和内皮功能障碍。我们假设这些机制共同加速血管损伤和动脉粥样硬化，最终导致更差的CV结局。

先前研究表明RHF与肾功能快速下降独立相关。然而，在本研究中，非MetS伴RHF患者未显示ESKD进展风险增加，该风险仅在RHF与MetS共存时升高。此外，在RHF患者中，ESKD进展风险在存在三个或更多功能障碍MetS组件时增加。这些发现暗示单独RHF与ESKD进展风险无强关联；然而，当MetS存在时，风险变得临床显著。因此，我们建议RHF的临床意义取决于MetS状态，并强调需要基于它们的共存优先进行风险分层。

多项研究证明RHF患者具有更高的全因死亡率风险；然而，无一检查RHF在MetS状态下的临床意义。在本研究中，MetS伴RHF患者表现出最显著的死亡率风险增加，具有清晰的梯度取决于代谢功能障碍严重程度。这些发现表明RHF和MetS对死亡率风险的累积效应。RHF与显著升高的全因死亡率风险相关——即使在无MetS时——包括在具有少数功能障碍MetS组件的个体中。这表明单独RHF导致全因死亡率风险增加，且MetS无关并发症（如感染）的死亡潜力在非MetS伴RHF患者中可能 substantially更高。

存在有效策略靶向肾小球高血压并抑制RAS。血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂降低肾小球压力并促进RHF恢复。因此，本研究支持RAS抑制剂在降低RHF患者CV事件、ESKD进展和全因死亡率风险方面有益的观点。然而，MetS和RHF的组合在所有患者类别中与最高不良临床结局风险相关。这些发现表明单独针对RHF的靶向治疗不足，同时改善MetS对于优化患者护理是必要的。从这个角度，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2 inhibitors）可能对MetS伴RHF患者更有利，鉴于它们在改善MetS状态、减轻体重和降低肾小球滤过方面的高效性。此外，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）不仅促进体重减轻，还赋予肾脏保护、心脏保护和抗炎作用。这些多方面益处可能特别适用于共存MetS和RHF的患者，同时靶向代谢和肾脏-心血管风险因素。

本研究存在某些局限性。首先，可能存在选择偏倚，因为更健康的个体更倾向于接受健康检查，而具有严重合并症的个体可能不会。其次，尽管调整了人体测量学指标以定义RHF，肌肉质量仍可能影响滤过状态，且韩国国家健康筛查数据集中缺乏肌肉质量或测量GFR的数据。第三，本研究未收集蛋白尿信息。最后，尽管基线eGFR水平根据RHF和MetS状态不同，评估肾功能下降速率本应更具信息性。然而，该队列缺乏定期随访的血清肌酐水平数据。

总之，我们的发现证明RHF的临床意义根据MetS状态而变化。RHF在MetS存在时与CV事件和ESKD进展风险增加显著相关。CV事件、ESKD进展和全因死亡率的风险在同时具有MetS和RHF的患者中最高。它们的共存导致CV风险的协同增加。这些发现为MetS和RHF患者的风险分层提供了新见解，并可能为减少不良临床结局的策略提供信息。