免疫与脂代谢相关基因在胶质母细胞瘤巨噬细胞极化及预后中的作用机制研究

本综述系统探讨了免疫与脂代谢相关基因（如LGALS1、PLA2G5、FABP5等）在胶质母细胞瘤（GBM）肿瘤微环境（TME）中调控巨噬细胞极化（M2表型）的关键作用。通过整合TCGA/CGGA多组学数据构建10基因预后模型，揭示其通过脂代谢重编程（如脂肪酸氧化）和免疫抑制通路影响患者生存，为GBM的免疫代谢靶向治疗提供新策略。

　　

引言

胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，五年生存率仅约5%，其治疗面临巨大挑战。肿瘤异质性和免疫抑制性微环境（TME）是治疗失败的主要因素。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）占GBM细胞总量的30-50%，其中M2样极化表型通过分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子促进肿瘤进展。近年研究发现，脂代谢重编程与免疫调控存在深刻交互——M1巨噬细胞依赖糖酵解，而M2表型偏好脂肪酸氧化（FAO）。GBM的脂质富集环境可能通过CD36等受体驱动巨噬细胞向M2极化，形成脂质负载的"泡沫细胞"，进一步促进血管生成和免疫逃逸。

材料与方法

研究纳入TCGA队列655例和CGGA队列873例胶质瘤样本，通过免疫评分将样本分为免疫浸润组与非浸润组。差异表达分析鉴定出686个免疫相关DEGs，与859个脂代谢相关基因取交集后获得26个候选基因。采用单变量和LASSO Cox回归构建10基因预后特征，并在内部（TCGA）和外部（CGGA）队列验证。功能富集分析、单细胞转录组（GSE84465数据集）、qRT-PCR/Western blot实验验证及药物敏感性分析（GDSC数据库）用于探索基因的生物学功能和治疗意义。

结果

10基因风险特征包含PLA2G5、LGALS1、GOS2、FABP5、PLBD1、ALOX5AP（风险基因）和ETNPPL、ACSL6、TSPOAP1、TBXAS1（保护基因）。高风险组患者总生存期显著缩短，模型在1/3/5年时间依赖ROC曲线中表现出良好预测效能（AUC>0.8）。单细胞分析揭示ALOX5AP广泛表达于巨噬细胞亚群，LGALS1特异性富集于M2样巨噬细胞。实验验证表明GBM组织中ALOX5AP、LGALS1、PLA2G5的mRNA和蛋白水平均显著高于非肿瘤组织。药物敏感性分析发现LGALS1高表达与唑来膦酸、星形孢菌素等药物敏感性正相关，而与CUDC-305代谢物和volasertib耐药相关。

讨论

风险基因通过调控巨噬细胞分化和脂代谢通路影响GBM预后。LGALS1通过抑制T细胞功能促进免疫逃逸，ALOX5AP参与白三烯合成驱动肿瘤发生，FABP5介导的脂肪酸转运支持M2巨噬细胞FAO代谢。靶向这些基因可能通过重编程巨噬细胞极化状态或阻断脂代谢通路逆转免疫抑制微环境。尽管存在缺乏体内实验和机制研究的限制，本研究为GBM的免疫代谢治疗提供了潜在靶点，如针对LGALS1的药物重定位策略。

结论

免疫-脂代谢相关基因特征可有效预测GBM预后，其通过调控巨噬细胞极化状态和脂代谢重编程参与肿瘤进展。LGALS1、PLA2G5等关键基因为开发靶向TAMs的免疫代谢疗法提供了新方向。