系统性炎症反应指数轨迹与颈动脉粥样硬化进展的关联：一项纵向队列研究

本刊推荐：本研究通过大样本纵向队列分析，首次揭示系统性炎症反应指数（SIRI）基线水平及其长期轨迹模式（低稳定、中稳定、高稳定）与颈动脉粥样硬化（CAS）进展的显著关联。结果表明，SIRI每增加1个标准差，CAS风险上升12%，高稳定轨迹组风险增加1.166倍，提示持续炎症状态是CAS进展的关键驱动因素。该发现为心血管疾病（CVD）早期防控提供了新型炎症动态监测策略。

　　

引言

心血管疾病（CVD）是全球范围内导致残疾和过早死亡的首要因素，造成了重大的经济和医疗负担。动脉粥样硬化是大多数心血管疾病的主要病理过程，可能早在儿童时期就开始，并无症状地进展数十年。在看似健康的个体中，动脉疾病的早期检测通常集中在周围动脉，特别是颈动脉。颈动脉粥样硬化（CAS）的进展是脂质代谢、血流动力学应激和系统性炎症等因素复杂相互作用的结果。其中，炎症已成为动脉粥样硬化斑块形成和不稳定的关键驱动因素。近期研究强调了系统性炎症生物标志物在预测斑块进展和心血管结局方面的潜力。

炎症标志物如血小板和淋巴细胞计数，以及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和血小板与淋巴细胞比值（PLR）等比率，已被认为与不良心血管事件风险和冠状动脉疾病进展增加相关。其他白细胞指标，如单核细胞计数和血小板计数，也可能与CAS的存在相关。相对较新的指标——系统性炎症反应指数（SIRI），整合了中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞计数，最初用于预测癌症患者的生存情况。尽管SIRI被认为是一种新型炎症生物标志物，但它更全面、易于获取，并已在多项研究中得到广泛验证。它能有效反映人体的炎症状态。此外，研究表明，在预测卒中预后方面，SIRI可能优于经典的炎症指标，如NLR、PLR和单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）。例如，张等人利用受试者工作特征（ROC）分析证明，SIRI对卒中结局的预测准确性优于PLR、NLR或MLR。类似地，在急性冠脉综合征患者中，SIRI已被认为是比NLR和MLR更可靠的炎症生物标志物。

目前，越来越多的研究揭示了SIRI与CAS之间的关联。然而，大多数研究是横断面研究，并未深入探讨SIRI动态变化（轨迹）与CAS进展之间的关系。近年来，轨迹模型——如潜变量增长模型和混合效应模型——在研究生物标志物动态变化及其与疾病进展关系方面得到了广泛应用。尽管如此，SIRI轨迹与CAS进展之间的关系仍未被这些方法探索，而这些方法能提供对时间趋势和潜在因果影响的更细致理解。

基于此，我们提出系统性炎症的波动可能在CAS进展中发挥作用。本研究利用中国人群的大型纵向单中心队列，旨在检验基线SIRI水平及其长期轨迹与CAS进展的关联。

方法

研究设计与人群

这项基于人群的回顾性纵向队列研究利用了浙江省台州医院常规健康检查的数据。在2017年1月至2024年9月期间，最初纳入了共33425名18岁或以上、完成了至少两次全面体检的参与者。排除标准包括：（1）近期有病毒或细菌感染史；（2）患有慢性自身免疫性疾病、血液系统疾病、肝硬化或恶性肿瘤；（3）缺乏颈动脉超声检查数据；（4）已存在颈动脉斑块；（5）缺乏血常规数据。排除后，11623名个体被纳入基线分析。相同的11623名参与者队列也用于轨迹分析。研究方案经台州医院伦理委员会批准。

特征与定义

通过训练有素的访谈员使用标准化问卷收集人口统计学特征和病史数据。糖尿病定义为检查时空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L或自我报告的医生诊断的糖尿病。收缩压（SBP）和舒张压（DBP）是使用自动血压计测量三次坐位读数的平均值。高血压定义为SBP ≥140 mmHg或DBP ≥90 mmHg，当前使用抗高血压药物，或自我报告的高血压诊断。体重指数（BMI）计算为体重（kg）/身高（m）²。使用¹³C或¹⁴C尿素呼气试验评估幽门螺杆菌（H. pylori）感染。分析的生化参数包括FBG、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。外周血样本由持有实验室认证证书的浙江省台州医院检验科处理。早晨采集空腹血样，使用贝克曼库尔特平台和商用检测试剂盒进行生化分析。

颈动脉超声检查与研究结局

由浙江省台州医院经过认证且经验丰富的超声专家手动进行双侧颈动脉评估，他们对研究细节不知情。检查使用GE^? Vivid i/E95高分辨率超声系统，配备7.5–12 MHz相控阵探头。异常颈动脉内膜中层厚度（cIMT）定义为最大cIMT值≥0.9 mm，测量为管腔-内膜和内膜-中膜外膜界面之间的最大距离。颈动脉斑块定义为cIMT ≥1.5 mm，向动脉管腔突出的局灶性结构≥0.5 mm，或≥周围cIMT值的50%。此外，CAS进展的特征是在随访期间相比基线出现新的颈动脉狭窄、斑块或cIMT增加。对于同时有颈动脉斑块和cIMT的参与者，基线和随访结果根据更严重的表现（即颈动脉斑块）确定。

系统性炎症反应指数（SIRI, SII, LMR, PLR, NLR）

来自全血细胞计数的系统性炎症反应指数，如SIRI、全身免疫炎症指数（SII）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）、PLR和NLR，已被广泛用于预测各种疾病的风险和预后。在本研究中，我们旨在彻底阐明系统性炎症生物标志物与颈动脉粥样硬化之间的关系。为此，我们使用以下公式计算了SIRI、SII、LMR、PLR和NLR：SIRI = 中性粒细胞计数 × 单核细胞计数 / 淋巴细胞计数，SII = 血小板计数 × 中性粒细胞计数 / 淋巴细胞计数，LMR = 淋巴细胞计数 / 单核细胞计数，PLR = 血小板计数 / 淋巴细胞计数，NLR = 中性粒细胞计数 / 淋巴细胞计数。

统计分析

连续变量以均值±标准差表示，分类变量以频数（百分比）表示。连续变量的比较采用Mann–Whitney U检验或Kruskal–Wallis H检验（两个或更多独立样本），分类变量的比较采用卡方检验或Fisher精确检验。鉴于SIRI、SII、LMR、PLR和NLR的分布偏态，应用自然对数（ln）转换以近似正态分布，并将值分为四分位数（Q1, Q2, Q3, Q4）。使用Cox比例风险回归模型评估基线SIRI指数四分位数（或每标准差变化）与CAS进展的关联，调整年龄、SBP、FPG和BMI等潜在混杂因素。使用Kaplan-Meier生存曲线可视化不同SIRI四分位数的CAS进展累积发生率，并通过对数秩检验确定显著性。此外，我们在Cox模型框架内使用限制性立方样条来检查SIRI值与CAS风险之间潜在的非线性剂量反应关系。

使用潜类别轨迹模型（LCTM）来表征SIRI的长期趋势。该方法通过将具有相似SIRI轨迹的参与者分组，在纵向数据中识别同质亚组。最佳轨迹类别数基于以下标准确定：（1）在保持临床相关性和模型简洁性的同时，具有最低的贝叶斯信息准则（BIC）；（2）所有潜在类别的分配平均概率高于70%；（3）每个类别至少包含研究人群的2%。我们拟合了包含两到四个类别的模型。模型选择基于统计标准和临床可解释性的结合。可解释性要求每个类别代表实质上独特且具有临床意义的模式，并且所有类别包含足够比例的样本（>2%）。在比较所有模型后，选择3类别解决方案，因为它在统计拟合优度和简洁性之间提供了最佳平衡。使用ANOVA或Kruskal-Wallis H检验比较轨迹类别的连续变量特征，使用卡方检验比较分类变量。使用Cox比例风险回归评估轨迹类别与CAS进展的关联，以随访时间为时间尺度。

所有统计分析均使用Stata 18.0版、R软件（4.1.3版）和IBM SPSS软件（23.0版）进行。双侧p值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

基于基线SIRI指数四分位数的基线特征

本研究涉及11623名符合条件的参与者，中位年龄为47（39–54）岁，其中7658名（65.9%）为男性。Ln(SIRI)指数中位数为0.6（0.42–0.83）。在中位随访2043天（IQR：1428–2204天）期间，2460名（21.2%）参与者达到了研究结局。根据SIRI指数水平将参与者分为四组。处于较高Ln(SIRI)四分位数的个体往往更年轻、男性居多，具有更高的BMI，以及更高的高血压、吸烟、饮酒和幽门螺杆菌感染患病率。此外，SBP、DBP、TG、TC、SIRI、SII指数、PLR和NLR指数与Ln(SIRI)四分位数增加呈正相关。相反，HDL-C水平和LMR指数呈负相关（所有趋势p值<0.001）。这些结果表明，SIRI水平升高与研究人群中较高的心脏代谢危险因素负担相关。

基线SIRI指数与CAS进展的关联

如表1所示，CAS进展的风险随着Ln(SIRI)指数四分位数的增加而上升。在多变量分析中将Ln(SIRI)指数视为连续变量时，Ln(SIRI)指数每增加1个标准差（SD），CAS进展风险升高12%（HR = 1.121, 95% CI 1.035–1.213, p = 0.005）。当参与者按Ln(SIRI)四分位数分层时，观察到类似的模式；具体而言，处于最高Ln(SIRI)四分位数的个体在所有调整模型中表现出最高的CAS进展风险（所有p < 0.05）。在最终模型中，与第一四分位数相比，第二、第三和第四四分位数CAS进展的HR（95% CI）分别为1.049（95% CI 0.929–1.184）、1.212（95% CI 1.072–1.371）和1.186（95% CI 1.052–1.337）。图2显示了基于基线Ln(SIRI)四分位数的CAS进展Kaplan–Meier生存曲线（对数秩检验，p < 0.001）。RCS分析揭示了SIRI与CAS风险之间存在非线性正相关关系，拐点出现在Ln(SIRI) = 0.35处（p < 0.001）。

基于SIRI指数轨迹的基线特征

轨迹分析包括所有11623名参与者。选择最优的3组轨迹模型作为最终模型，2组、3组和4组轨迹模型的统计参数见补充表S1。基于模型充分性标准和可解释性，识别出三个不同的Ln(SIRI)轨迹组：低稳定组（n = 2095）、中稳定组（n = 6712）和高稳定组（n = 2816）（图3）。表3总结了这些轨迹组的基线特征。处于较高Ln(SIRI)轨迹组的参与者更可能是男性，并且具有更高的糖尿病、高血压、吸烟、饮酒患病率，以及更高的BMI、TG、SIRI指数、SII指数、PLR和NLR指数水平（所有p < 0.001）。随着Ln(SIRI)指数轨迹的升高，CAS进展的风险增加（表3）。这些发现表明Ln(SIRI)轨迹与CAS进展之间存在显著相关性。图4显示了按轨迹组划分的CAS进展Kaplan-Meier生存曲线（对数秩检验，p < 0.001）。

Ln(SIRI)指数轨迹与CAS进展的关联

Ln(SIRI)轨迹模式与CAS进展的关联概述在表4中。与低稳定组相比，中稳定组和高稳定组都表现出更高的CAS进展可能性。在调整了包括年龄、FPG、SBP和BMI在内的协变量后，高稳定组表现出CAS进展风险增加1.166倍（HR = 1.166, 95% CI 1.021–1.333, p = 0.024）。此外，中稳定组与CAS进展未显示显著关联（HR = 1.064, 95% CI 0.944–1.199, p = 0.310）。

讨论

在这项基于常规健康检查的大规模纵向队列研究中，我们调查了基线SIRI水平、其长期轨迹与CAS进展之间的关联。升高的基线SIRI值，无论是作为连续变量分析还是按四分位数分类，均与CAS进展显著相关。此外，我们识别出三种不同的SIRI轨迹模式——低稳定、中稳定和高稳定——每种模式与不同的CAS进展风险相关。值得注意的是，高稳定SIRI轨迹即使在考虑了基线SIRI水平后，也能独立预测CAS进展。这些发现强调了持续性系统性炎症在驱动CAS发生和发展中的潜在作用。

近年来，SIRI在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和冠状动脉钙化领域获得了显著关注。Dziedzic等人揭示了SIRI指数与冠状动脉疾病严重程度和急性冠脉综合征发生率之间存在正相关。孙辉等人进一步阐明，急性心肌梗死（AMI）患者中升高的SIRI水平是一个独立危险因素，影响冠状动脉疾病的严重程度并具有预测价值。Tomasz Urbanowicz证明，SIRI高于1.22（曲线下面积：0.725, p < 0.001）的患者发生单一和复杂冠状动脉疾病的可能性显著更高。这些研究共同强调了SIRI指数与ASCVD的发生、发展、进展和不良结局独立相关。廖曼等人报告称，患有颈动脉粥样硬化的个体其SIRI值显著高于无此病的个体，逻辑回归分析证实了SIRI与颈动脉粥样硬化之间的联系。我们的结果与将SIRI与心血管疾病联系起来的日益增多的证据一致，并显著扩展了该证据。奈等人最近的一项回顾性队列研究同样发现，在基线无动脉粥样硬化的中国人群中，较高的基线SIRI与颈动脉斑块发生率增加相关。虽然他们的研究确立了单次SIRI测量的预后价值，但我们的研究通过证明随时间追踪SIRI轨迹能提供更优的风险洞察力，推进了这一概念。我们发现维持高稳定SIRI模式的个体面临最大风险，这表明慢性、持续的炎症比短暂升高更有害。此外，SIRI与CAS之间的关联在不同的患者群体中似乎都很稳健。王等人在慢性肾脏病（CKD）患者中进行的一项横断面研究报道，SIRI和其他新型炎症指数（如SII、AISI、MHR）与颈动脉斑块的存在存在显著关联。他们的研究重要地强调了肾功能（eGFR）在这种关系中的部分中介作用，说明了在高风险队列中炎症与终末器官损伤之间复杂的相互作用。我们的研究补充了这些发现，表明即使在无晚期CKD的普通人群中，SIRI仍然是CAS进展的强大预测因子，表明其预测价值不仅仅依赖于显著肾功能不全的背景。

我们的基线分析显示，SIRI值较高的参与者更有可能是男性，并且有趣的是，往往更年轻。这一观察结果得到了先前研究的支持，并可以通过几个因素来解释。免疫反应中已明确的性别二态性可以解释性别差异，男性通常表现出更强的先天免疫，而女性通常产生更强的适应性免疫反应，部分受性激素（如雌激素）的免疫调节影响。与年龄的负相关最初可能看起来矛盾，但可能反映了我们研究的排除标准。通过排除患有现有主要疾病的个体，我们可能选择了一组更健康、基线炎症水平较低的老年人（“健康幸存者效应”）。在这种背景下，年轻人中的高SIRI可能是病理性、过早炎症的一个特别敏感的标记物，识别出未来心血管事件风险较高的亚组。这强调了SIRI用于早期风险分层的临床效用。

限制性立方样条分析揭示了SIRI与CAS进展风险之间复杂的非线性关系。风险逐渐增加，直到达到大约SIRI = 0.35的拐点，此后关联趋于平稳。这种平台效应可能表明了一种饱和现象，即极高的系统性炎症水平不会带来额外的风险，可能是由于免疫耗竭或竞争风险因素。风险比（HR）超过1.0的点出现在SIRI = 0.5，为风险分层提供了一个潜在的临床阈值。

为确保研究聚焦于慢性炎症状态和现有动脉粥样硬化，我们排除了具有潜在急性感染的个体，定义为白细胞计数≥14×10⁹/L。与复合指数不同，个体血细胞计数易受液体平衡变化引起的波动影响。在我们的研究中，处于SIRI最高四分位数和高稳定SIRI组的个体通常表现出中性粒细胞增多、单核细胞增多和淋巴细胞减少，表明存在非特异性炎症和适应性免疫反应损伤的组合。我们提出，这些细胞变化之间的相互作用创造了一个自我放大的免疫失调循环，关键地驱动斑块进展和不稳定性。观察到的单核细胞增多在已确立的斑块浸润机制背景下尤其重要。循环单核细胞具有异质性，不同的亚群对动脉粥样硬化的形成有不同的贡献。经典单核细胞（CD14⁺⁺CD16^-），可能在我们队列中占主导地位，通过CCR2与其配体MCP-1（CCL2）之间的相互作用被迅速招募到内皮损伤部位，MCP-1在发炎的血管中高度表达。进入斑块后，它们分化为炎症巨噬细胞，广泛吞噬氧化脂质，并变成泡沫细胞——粥样瘤的标志。相反，非经典单核细胞（CD14⁺CD16⁺）通过CX3CR1巡逻内皮，可能通过基质金属蛋白酶的产生促进晚期斑块进展，潜在地破坏纤维帽的稳定性。伴随的中性粒细胞增多提示了另一个内皮功能障碍的强大驱动因素。活化的中性粒细胞不仅通过脱颗粒加剧血管损伤，还通过释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）来发挥作用。NETs是染色质和细胞毒性酶的网状结构，直接损害内皮细胞，损害其功能并促进血栓前状态。此外，NETs可以激活巨噬细胞，促使它们释放有效的促炎细胞因子，如IL-1β和IL-6，从而加剧斑块内的局部炎症级联反应。这种炎症环境因淋巴细胞减少而进一步复杂化。淋巴细胞计数的减少，可能由激活诱导的细胞凋亡驱动，意味着免疫调节控制的丧失。调节性T细胞（Tregs）的关键缺陷减少了抗炎细胞因子（如IL-10和TGF-β）的重要来源，使得先天免疫激活不受控制地进行。矛盾的是，淋巴细胞本身的凋亡可能并非良性。巨噬细胞吞噬凋亡淋巴细胞可以刺激而不是抑制进一步的促炎细胞因子产生（例如TNF-α），创造一个恶性循环，使内皮功能障碍和斑块生长持续存在。我们的研究结果表明，SIRI将关键机制——NETs、泡沫细胞形成和免疫失调——整合到一个单一、临床可及的指标中。靶向这些细胞类型之间的相互作用可能为减轻CAS中的慢性炎症提供创新的治疗途径。

本研究的主要优势在于其大规模、纵向、基于人群的队列设计，包括对SIRI和颈动脉超声结果的重复评估。使用LCTM提供了对炎症活动时间变化的详细洞察。然而，有几个局限性需要注意。首先，结局是定性评估的；结合定量测量可以提高SIRI水平与颈动脉内膜中层厚度或斑块进展之间分析的精确度。其次，作为一项回顾性研究，它容易受到某些偏倚的影响。第三，糖尿病是基于单次空腹血糖测量（≥7.0 mmol/L）或自我报告的医生诊断来定义的。尽管这种方法在大型流行病学研究中很常见，但它偏离了标准的临床实践，后者通常需要第二次确认性测试。这可能导致错误分类——例如，将短暂性高血糖个体包括在内。

结论

本研究揭示，具有升高基线SIRI水平或高稳定SIRI轨迹的个体面临显著更高的CAS进展风险。这些发现强调了在定期健康评估期间密切监测SIRI指数的重要性，以便及时识别颈动脉粥样硬化的发展，从而促进更有效的预防和治疗策略。