新辅助治疗后局部晚期食管癌淋巴结复发模式及危险因素分析

本研究系统分析了658例接受新辅助治疗（NCT/NICT/NCRT）的局部晚期食管癌患者术后淋巴结复发（LNR）模式，发现气管食管沟（No.106tb）和锁骨上（No.104）为高复发区域，并证实淋巴结清扫数目、ypT/ypN分期与复发风险显著相关，为个体化术后辅助治疗策略提供了重要依据。

　　

背景

尽管新辅助治疗联合手术是可切除局部晚期食管癌（LAEC）的标准治疗方案，但真实世界实践中新辅助方案存在异质性。本研究旨在表征淋巴结复发（LNR）模式，并比较不同新辅助方法下的LNR危险因素，以更好地阐明治疗效果。

方法

研究收集了2018年1月至2023年12月期间接受新辅助治疗后手术的食管癌（EC）患者数据。新辅助方案包括新辅助化疗（NCT）、新辅助化疗免疫治疗（NICT）以及新辅助放化疗（NCRT）/新辅助放化疗联合免疫治疗（NCRT/NICRT）。区域淋巴结站根据日本食管协会（JES）标准定义。采用Cox比例风险模型识别与LNR相关的因素。

结果

本研究共纳入658例患者，其中195例出现术后LNR。在所有EC病例中，最常见的复发部位是No. 106tb（5.5%）、No. 109（5.5%）和No. 104（8.7%）。NCT组最常见的复发部位是No. 104（10.0%）和No. 106tb（7.9%）；NICT组最常见的是No. 104（8.2%）；NCRT/NICRT组，No. 101（7.0%）和No. 104（7.0%）显示出最高的复发率。在上胸段EC中，No. 101、No. 104和No. 105是常见复发部位，转移率超过5%；在中胸段EC中，No. 104（11.9%）显示最高复发频率；在下胸段和食管胃结合部EC中，No. 104（5.5%）和No. 16（4.8%）是常见的复发位置。淋巴结清扫数目以及ypT和/或ypN分期与不同新辅助方案下的复发风险相关。辅助放疗显示在气管食管沟和上纵隔LNR中淋巴结转移率较低。

结论

气管食管沟和锁骨上淋巴结是新辅助治疗和上胸段EC的常见复发部位。下胸段和食管胃结合部EC需要警惕锁骨上淋巴结转移的风险。淋巴结获取数和T/N分期与复发风险相关。

引言

食管癌（EC）在全球范围内是第七大常见恶性肿瘤和第六大癌症相关死亡原因，其发病率呈持续上升趋势。中国是一个高发地区，EC显示出独特的流行病学模式——在所有恶性肿瘤中发病率排名第六，死亡率排名第五——其中鳞状细胞癌（SCC）是主要的组织学亚型。淋巴结转移的概率与T分期的进展显著相关，导致临床上将cT1b-2N+M0或cT3-4NanyM0疾病定义为局部晚期食管癌（LAEC）。虽然手术切除是可切除LAEC管理的基石，但食管复杂的淋巴结构带来了独特的肿瘤学挑战。胸段食管淋巴网络建立了连接颈部、纵隔和腹部淋巴结盆地的多向引流途径。这种解剖学特征构成了EC早期淋巴结播散的倾向，并导致疾病控制不佳，单纯手术后复发率超过40%。

多学科管理的进展表明，结合手术、化疗、免疫治疗和放疗的联合模式方法可显著改善生存。因此，新辅助化疗（NCT）和新辅助放化疗（NCRT）已成为LAEC的标准治疗方案。然而，约50%的患者在长期随访期间经历疾病进展。免疫治疗的出现引入了新辅助化疗免疫治疗（NICT）作为LAEC患者的潜在更优选择，尽管证实其优于NCRT的大规模试验仍有待进行。病理分期（ypTNM）是一个关键的预后工具，肿瘤浸润深度和淋巴结转移负荷是新辅助治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）生存的关键决定因素。

一项大型回顾性队列研究表明，锁骨上和上纵隔淋巴结是术后ESCC患者的常见复发部位，与单纯手术相比，新辅助治疗仅降低了这些特定淋巴结区域的复发率。我们机构的一项单臂II期临床试验显示，在接受NICT后手术的47例患者中，局部区域复发率接近30%；Tian等人分析了NCT、NICT和NCRT方案中的淋巴结转移模式，显示NCRT队列中No. 101R和No. 106rec的转移率显著降低。迄今为止，大多数研究仍集中在新辅助治疗后EC患者的病理因素与生存关系上。关于这些患者淋巴结复发（LNR）模式的研究仍然有限。目前尚不清楚，与单纯手术治疗的患者相比，具有不同原发肿瘤位置的EC患者的LNR部位是否存在差异，或者新辅助方案的变异以及辅助治疗的应用如何影响淋巴结转移模式。

本研究分析了具有不同原发肿瘤位置的EC患者的LNR模式，探讨了接受不同新辅助治疗的LAEC患者术后LNR模式的特征，比较了治疗策略之间的差异，并确定了特定治疗方式下的复发倾向部位，为个体化复发预防策略提供循证基础。

患者与材料

这项回顾性分析获得了医学伦理委员会（KY-2024-108）的批准，并豁免知情同意。研究纳入了2018年1月至2023年12月在江苏省肿瘤医院接受新辅助治疗后食管切除术的EC患者。术前使用胸腹部计算机断层扫描（CT）或正电子发射断层扫描（PET）排除远处器官转移。纳入标准如下：1）年龄≥18岁；2）接受NCT、NICT或NCRT/新辅助放化疗联合免疫治疗（NICRT）治疗的EC患者；3）SCC或腺癌；4）术后>6个月发生淋巴结复发。排除标准如下：1）颈段EC；2）其他恶性肿瘤病史；3）肉眼残留肿瘤（R2切除）；4）不完整的医疗记录或随访文件；5）术后生存期<6个月。

所有患者在手术前至少完成了一个周期的新辅助治疗。新辅助和辅助化疗方案包括紫杉烷-铂类双药为基础的治疗，部分新辅助方案额外加入了S-1或氟尿嘧啶。辅助放疗以中位总剂量42.8 Gy（范围40.0–50.4 Gy）常规分割（每次1.8–2.0 Gy，每周五次）进行。临床靶体积包括双侧锁骨上区域、上纵隔淋巴结引流区和术后瘤床。在选定的病例中，覆盖范围扩展到包括中纵隔和左胃淋巴结盆地等高危区域。

外科手术

所有患者在新辅助治疗结束后通过颈、胸、腹部增强CT扫描确认疾病无进展后，接受了根治性食管切除术联合淋巴结清扫术。大多数患者接受了微创食管切除术，主要是通过Ivor–Lewis或McKeown入路，少数患者接受了开放手术。手术入路由胸外科医生根据新辅助方案和影像学结果选择。标准纵隔淋巴结清扫术包括喉返神经站的两野清扫。对于疑似颈部淋巴结受累的患者，实施了扩大的两野或三野清扫。手术入路由胸外科医生根据新辅助方案和影像学发现决定。患者接受纵隔淋巴结清扫术，包括喉返神经淋巴结站，常规进行两野清扫。当外科医生怀疑颈部淋巴结阳性时，进行扩大的两野或三野淋巴结清扫术。

组织学反应标准

病理反应由两位经验丰富的病理学家通过测量切除原发肿瘤中残留存活肿瘤的百分比来评估。病理检查包括肿瘤类型、分级、切缘、受累淋巴结数量和肿瘤分期。病理分期遵循美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分类。原发肿瘤和转移淋巴结完全消退被定义为病理完全缓解（pCR）。肿瘤消退分级（TRG）根据AJCC第8版TNM分期标准分类如下：无残留癌细胞（TRG0），1%–10%残留癌细胞（TRG1），11%–50%残留癌细胞（TRG2），以及>50%残留癌细胞（TRG3）。

淋巴结复发和区域的定义

术后随访包括在术后头2年内每3个月进行一次颈、胸、腹部增强CT扫描，第3至5年每6个月一次。影像学评估由两位经验丰富的放射科医生独立进行，分歧通过协商一致解决。复发定义为术后≥6个月经CT/PET证实的进展。局部复发指吻合口复发和/或颈部、纵隔或腹部淋巴结转移。LNR通过影像学或病理学定义，存在以下一个或多个特征：CT上成簇或形态可疑的淋巴结、中央液化性坏死、短轴直径>10 mm（上纵隔淋巴结>5 mm）、PET-CT上代谢摄取与背景组织相比显著升高，或细针穿刺细胞学确认阳性。吻合口复发基于术后内镜活检病理诊断，并得到增强CT显示吻合口不规则增厚>5 mm伴不均匀强化，或PET-CT局部摄取增高的支持。淋巴结转移率计算如下：（在给定淋巴结站经影像学或病理学确认转移的病例数/总病例数）× 100%。

EC区域淋巴结的命名遵循日本食管协会（JES）的定义。在本研究中，食管淋巴结站分为1）颈部淋巴结，包括No. 101、No. 102、No. 103和No. 104；2）上纵隔淋巴结，包括No. 105、No. 106Rec、No. 106tb和No. 106pre；3）中纵隔淋巴结，包括No. 107、No. 108和No. 109；4）下纵隔淋巴结，包括No. 110、No. 111、No. 112、No. 113和No. 114；以及5）腹部淋巴结，主要包括胃周淋巴结（No. 1–3）、左胃动脉淋巴结（No. 7）、腹腔干淋巴结（No. 9）、主动脉旁淋巴结（No. 16）和其他腹部淋巴结。

终点

主要目标是区域淋巴结（按JES命名法）的复发率和部位，次要分析不同治疗方式下的LNR危险因素。

连续变量用中位数和范围描述，分类变量用频率和百分比汇总。由于y_{Tis分期病例有限，y}T0和y_{Tis合并。使用卡方检验检查不同新辅助治疗方案下临床病理因素与LNR的关联。生存结局的多变量回归分析包括年龄、性别、y}T、y_{pN、手术方法和术后辅助治疗等协变量。使用Schoenfeld残差法检验所有协变量是否满足比例风险假设。使用多变量Cox比例风险回归模型评估不同新辅助治疗类型与患者特征（包括年龄、病理类型、TRG和清扫淋巴结数量）与无复发生存期（RFS）的关联。生成累积发生率曲线以可视化LNR随时间推移的概率。统计学显著性设定为p < 0.05。}

结果

患者特征

研究纳入了658例新辅助治疗后接受手术的EC患者，包括640例鳞状细胞癌患者（97.3%）和18例腺癌患者（2.7%）。队列的男女比例为4.7:1。纵隔淋巴结清扫≥15个的患者占52.4%。新辅助方案包括：NCT 228例，NICT 316例，NCRT/NICRT 114例。中位放疗剂量为31.3 Gy（范围30.0–41.4 Gy），每日分割剂量1.8–2.5 Gy，每周五次。中位随访时间为41个月（95% CI, 37.649–44.351）。详细的基线特征见表1。

LNR部位模式

本研究将双侧对称淋巴结站合并为单个区域。鉴于纯食管胃结合部（GEJ）肿瘤数量较少，且其引流模式与下胸段食管癌相同，下胸段和GEJ EC患者合并分析。基于原发肿瘤位置的特定部位LNR率详见图2。在上胸段EC中，No. 101、No. 104和No. 105是常见复发部位，转移率分别为6.7%、6.7%和5.3%，而腹部LNR罕见。对于中胸段EC，No. 104（11.9%）是主要的复发部位，No. 106tb（8.1%）和No. 109（7.4%）也值得关注。值得注意的是，在下胸段/GEJ EC中，No. 104显示出最高的LNR率（>5%），其次是No. 16（4.8%）、No. 9（4.4%）和No. 7（4.0%）。详细的淋巴结转移数量见表2。

在658例患者中，吻合口复发率为3.0%；No. 104、No. 106tb和No. 109是最常见的LNR部位。鉴于放疗增强了局部控制，按新辅助治疗类型分析了LNR模式。NCT和NICT组在104站的复发率最高（分别为10.0%和8.2%）。NICT受试者的106tb LNR率低于NCT（4.7% vs 7.9%）。在这些方案之间，其他纵隔或腹部站的LNR率未见显著差异。NCRT/NICRT组的纵隔LNR显著减少；然而，No. 101和No. 104的复发率超过5%（分别为7.0%和7.0%），其次是No. 9（4.4%）和No. 16（3.5%）。

为了评估辅助治疗对EC患者LNR的影响，本研究排除了NCRT/NICRT病例，以尽量减少其局部控制效应的混杂，并分析了NCT/NICT患者的LNR模式。在未接受辅助治疗的患者中，No. 104（8.2%）和No. 106tb（8.8%）的转移率超过5%。接受辅助化疗/化疗免疫治疗的患者在这些区域的转移趋势降低。辅助放疗组的食管气管沟/上纵隔LNR率低于其他组，但需要警惕No. 104（11.5%）和No. 109（9.6%）。

EC患者接受不同新辅助治疗时与LNR相关的因素

LNR的中位时间为25.7个月（95% CI, 28.54–31.74）。如图5所示，所有治疗组和肿瘤位置的LNR累积风险随时间增加。短期来看，NCT组、中胸段肿瘤组和未治疗组表现出略高的累积复发风险；然而，这些差异并未显著影响总体趋势。

Cox回归分析表明，在所有食管癌患者中，较高的y_pT和ypN分期与LNR风险增加相关。此外，较低的清扫淋巴结总数与较高的LNR风险相关。y_{pN分期被确定为所有新辅助治疗方案中LNR的独立危险因素。在NCT亚组中，接受辅助治疗与LNR显著相关。在接受NICT的患者中，组织学类型、y}T、清扫淋巴结总数和吻合口部位与LNR显著相关。在接受NCRT/NICRT的患者中，清扫淋巴结总数与LNR显著相关。

讨论

迄今为止，先前的研究主要集中在新辅助治疗EC患者的术后生存以及不同新辅助联合方案的预后影响。虽然新辅助治疗为LAEC患者提供了改善的生存，但近50%的患者在长期随访中经历疾病进展；此外，NCT和NICT患者主要表现为局部区域复发，而NCRT/NICRT患者主要发生远处转移。

本研究是主要研究新辅助治疗后EC患者LNR特定部位的有限研究之一。LNR区域命名遵循JES定义，重点分析了按原发肿瘤位置、新辅助方案（NCT、NICT和NCRT/NICRT）和辅助治疗策略分层的LNR模式。在我们机构，新辅助治疗EC患者的pCR率达到26.0%，接受NCRT/NICRT的患者pCR率高达46.5%。所有EC最常见的复发部位是No. 104、No. 106tb和No. 109，转移率超过5%。这与先前报道接受根治性食管切除术的胸段EC患者常见复发区域的研究一致；然而，由于本研究所有患者均接受了新辅助治疗，这些相同区域的LNR率与历史数据相比显著降低。在上/中胸段EC中，LNR常涉及锁骨上和上纵隔区域，而腹部LNR发生率仍然较低，这与JCOG0502和Zhao等人的研究一致。然而，在我们的研究中，锁骨上LNR率在下胸段和GEJ EC患者中也超过5%，Zhao等人也报告了类似的模式。

对于不同的新辅助方案，Wu等人的研究和局部晚期食管癌新辅助免疫化疗（NICE）试验的2年随访表明，纵隔区域是接受NCT或NICT治疗的EC患者的常见LNR部位。尽管这两项研究样本量有限且纵隔复发事件较少，但我们的发现与之一致。此外，我们确定了No. 104是另一个高风险LNR区域。然而，在我们的NCRT/NICRT队列中，No. 104复发超过5%，这可能归因于NICRT患者（83%）占主导地位，这些患者主要来自我们中心的另一项前瞻性临床试验。采用的放疗方案总剂量为30-Gy，采用受累野照射；生物有效剂量（BED）约为40 Gy，靶体积较小，生物有效剂量低于常规NCRT。这种方法可能不足以清除放射野外隐匿的淋巴结微转移。总体吻合口复发率为3.0%，显著低于历史比率，尽管可能受到随访时间较短的影响。

尽管美国国家综合癌症网络（NCCN）指南不推荐食管切除术后R0切除的ESCC进行辅助治疗，但回顾性分析和前瞻性研究表明辅助放疗可降低局部区域复发并改善生存。目前，对于EC术后放疗靶区勾画尚无统一标准。国际公认的临床靶体积（CTV）主要包括双侧锁骨上/上纵隔区域（No. 104、No. 105、No. 106和No. 107），下胸段EC（≥3个转移淋巴结）需要额外覆盖腹部（No. 1、No. 2、No. 3和No. 7）。在我们的研究中，与辅助化疗/化疗免疫治疗相比，辅助放疗在CTV覆盖区域内显示出显著较低的LNR率。然而，位于CTV边界外的No. 109显示出相对较高的复发率。同时，No. 104复发超过10%，可能归因于以下原因：为降低手术难度而省略No. 104清扫、放疗剂量不理想以及残留隐匿淋巴结转移。需要进一步的逐步分层分析来阐明这些机制。

T和/或N分期的进展显著提高了EC的淋巴结转移概率。食管密集的淋巴网络促进了多样的转移模式——区域、跳跃或远处转移。较高的淋巴结清扫数量与增强的局部区域控制相关。病理淋巴结状态仍然是经过验证的预后标志物——多中心数据证实，在单纯手术队列中，随着淋巴结病理恶化，复发风险逐步升高。我们的研究确定y_{pT/N分期和淋巴结获取数是LNR的独立危险因素，表明更广泛的淋巴结清扫术可能会降低新辅助治疗后的LNR风险。}

本研究有几个局限性。首先，尽管样本量允许调整多个混杂因素，但单中心回顾性设计、围手术期治疗策略的差异以及同时纳入SCC和腺癌人群是潜在的偏倚来源。在未来研究中扩大腺癌亚组将有助于减少报告的LNR率的潜在偏倚。其次，由于数据可用性不完整，临床病理变量是回顾性分析的，一些特征分布不平衡，这可能损害亚组分析的可靠性。最后，新辅助和辅助治疗方案的多样性可能影响了LNR结果。因此，未来的试验应进行逐步分析，以评估LNR风险适应性的新辅助/辅助策略是否能改善短期RFS。

结论

No. 101、No. 106tb和No. 104既是新辅助治疗EC也是上/中胸段肿瘤患者的常见复发部位。在下胸段/GEJ EC或NCRT/NICRT治疗的患者中，警惕No. 104转移至关重要。辅助放疗可有效降低纵隔淋巴结复发。

此外，更彻底的淋巴结清扫术和新辅助治疗后辅助治疗的施用是与降低LNR风险相关的关键因素。相反，晚期的y_pT和/或ypN分期预示着较高的LNR易感性。