三项糖脂复合指数（CHG、TYG与AIP）在预测颈动脉斑块和脂肪肝结局中的作用：一项回顾性队列研究

本研究系统评估了胆固醇-高密度脂蛋白-葡萄糖指数（CHG）、甘油三酯-葡萄糖指数（TYG）和血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）对颈动脉斑块和脂肪肝风险的预测价值。研究发现CHG、TYG和AIP均与两种结局显著正相关，且CHG对颈动脉斑块、TYG对脂肪肝具有最优预测效能，为代谢异常相关靶器官损害的早期识别提供了重要量化工具。

　　

背景

随着生活水平提高，代谢异常已成为全球公共卫生问题。颈动脉斑块和脂肪肝作为代谢紊乱的重要靶器官损害，其患病率持续上升。颈动脉斑块是心血管疾病（CVD）的主要风险因素，40岁以上人群患病率高达40%；脂肪肝与多种代谢紊乱密切相关，普通人群患病率达20%-30%。研究证实，肝脏脂肪含量与颈动脉内膜中层厚度增加相关，共享慢性低度炎症、胰岛素抵抗（IR）、脂代谢紊乱和内皮功能障碍等核心病理生理机制。“肝-血管轴”理论提出，脂肪肝不仅是局部肝脏病变，更是系统性血管疾病的独立风险因素。在此框架下，颈动脉斑块（全身动脉粥样硬化的窗口标志物）与脂肪肝相互作用，共同加剧代谢紊乱和血管损伤，形成“代谢-肝脏-血管”的恶性循环。

临床研究表明，葡萄糖代谢受损促进致动脉粥样硬化脂蛋白积累，协同加速血管损伤。传统单一脂质或葡萄糖标志物难以捕捉糖脂代谢的复杂相互作用，其对多代谢因素驱动的复杂结局的预测能力往往有限。而整合脂质和葡萄糖数据能更好定义代谢特征和血管风险谱。因此，临床亟需能够整合多维信息、更敏感反映代谢功能障碍整体状态的复合指标。甘油三酯-葡萄糖指数（TYG）和血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）已被证明对心血管和代谢疾病风险具有良好的预测价值。然而，胆固醇-高密度脂蛋白-葡萄糖指数（CHG）是一种新兴的糖脂复合指数，在代谢疾病中的研究较少。目前尚无比较这三种指标对颈动脉斑块和脂肪肝预测潜力的研究。本研究旨在通过队列研究探讨CHG、TYG、AIP与上述靶器官损害之间的关联，并评估其预测能力。

方法

研究基于2019年中国鞍钢集团工人的纵向健康检查数据，是一项回顾性队列研究。公司所有员工按中国劳动法规要求接受年度健康检查。研究收集了2019至2023年间鞍钢集团总医院的电子健康检查数据（包括体格检查、血液检测、超声扫描等），并构建了纵向队列数据库。研究经鞍钢集团总医院伦理委员会批准（批准号：2025-0045），患者信息去标识化，研究遵循《赫尔辛基宣言》原则。

研究最初筛选了9,556名2019至2023年间有连续体检数据的个体。排除了2,469名基线时已存在颈动脉斑块和脂肪肝的个体。进一步排除542名血糖或血脂数据不完整者、2,928名研究期间缺乏完整年度颈动脉和腹部超声记录者，以及36名协变量数据不完整者，最终纳入3,581名个体。

所有指标均来自早晨空腹≥8小时的外周血样本。血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和空腹血糖（FBG）水平采用酶联免疫吸附测定法测量，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）通过化学沉淀法测定。指标计算如下：CHG指数＝Ln[TC(mg/dL)×FBG(mg/dL)/2×HDL(mg/dL)]；TYG指数＝ln[TG(mg/dL)×FBG(mg/dL)/2]；AIP＝Log[TG(mmol/L)/HDL-C(mmol/L)]。参与者按三分位数分层：CHG：Q1(<4.94)、Q2(4.94–5.21)、Q3(>5.21)；TYG：Q1(<8.39)、Q2(8.39–8.99)、Q3(>8.99)；AIP：Q1(<0.15)、Q2(0.15–0.45)、Q3(>0.45)。

研究的主要终点是颈动脉斑块或脂肪肝的发生。颈动脉斑块通过颈动脉超声检测，采用Philips iU22型号彩色多普勒超声诊断系统及配套软件，使用线阵探头，频率设置为7-11.2MHz。斑块诊断需满足以下条件之一：局灶性壁增厚≥0.5mm或超过周围颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的50%；管腔突出病灶；或任何颈动脉段CIMT>1.5mm。脂肪肝定义为腹部超声显示肝脂肪变性。采用3.5MHz凸阵探头进行腹部彩色多普勒超声检测，由两名经验丰富的医师团队操作。当出现以下特征中的至少两项时，诊断为脂肪肝变性：肝实质亮度、深部衰减、血管壁明亮、肝肾回声对比或胆囊壁模糊。

纳入变量包括人口学特征（性别、年龄、体重指数(BMI)）、实验室检测数据（心率、收缩压、舒张压、白蛋白、FBG、TG、HDL-C、TC、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌酐、血小板(PLT)、血红蛋白(Hb)、白细胞(WBC)、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)和丙氨酸转氨酶(ALT)）。

统计分析采用描述性统计方法总结研究参与者的基线特征。连续变量的正态性通过Shapiro-Wilk检验和Q-Q图视觉检查评估。符合或近似正态分布的连续变量以均值±标准差表示，分类变量以频数（百分比）表示。组间差异采用方差分析（ANOVA）比较连续变量，卡方检验比较分类变量。采用多变量Cox比例风险回归评估CHG、TYG、AIP水平与颈动脉斑块/脂肪肝的关联，结果以风险比（HR）及相应95%置信区间（CI）呈现。调整了两个模型：模型1调整性别、年龄和BMI；模型2额外调整舒张压、收缩压、心率、肌酐、白蛋白、白细胞、血小板、血红蛋白、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、γ-谷氨酰转肽酶、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。所有变量通过多重共线性检验，方差膨胀因子值均低于5。

利用Cox回归模型建立限制性立方样条（RCS），采用似然比检验评估剂量-反应关系。绘制Kaplan-Meier曲线以可视化1至5年观察期内的累积结局风险。采用受试者工作特征（ROC）分析比较三种指标的曲线下面积（AUC）值，并进行DeLong检验。最后，按年龄、性别和BMI进行亚组分析，以评估不同人群中的预测能力。研究使用R软件（4.3.0版），认为双侧P值<0.05具有统计学意义。

结果

基线特征显示，队列平均年龄为45.82±9.46岁，男性占47.28%。在5年随访期间，659名（18.40%）工人发生颈动脉斑块，375名（10.47%）工人发生脂肪肝。与无颈动脉斑块者相比，患病个体平均年龄更高、男性比例更大、BMI更高、血压更高、CHG/TYG/AIP指数更高、血糖更高、脂质谱更差。脂肪肝组也观察到类似趋势。两个结局组均显示炎症标志物和肝酶升高。

CHG、TYG、AIP与结局的关系分析表明，连续分析中，CHG每增加1单位，颈动脉斑块风险增加1.13倍（95%CI 1.63–2.79, P<0.001），脂肪肝风险增加1.46倍（95%CI 1.68–3.58, P<0.001）。分类分析显示，与Q1组相比，CHG-Q3组两种结局风险显著升高（颈动脉斑块：调整后HR=1.85, P<0.001；脂肪肝：HR=2.53, P<0.001）。TYG三分位数与两种结局风险均呈显著正相关（P<0.001）。对于颈动脉斑块，Q3组相较于Q1组的调整风险比为1.61；对于脂肪肝，调整后HR为4.27。AIP研究结果一致，Q3组（相较于Q1）颈动脉斑块和脂肪肝的调整风险比分别为1.95（95%CI: 1.45–2.63, P<0.001）和3.47（95%CI: 2.35–5.14, P<0.001）。Kaplan-Meier曲线显示，随访期间颈动脉斑块和脂肪肝的发生风险随CHG、TYG、AIP三分位数升高而增加。

RCS拟合曲线表明，CHG、TYG、AIP与颈动脉结局风险呈线性关系（非线性P<0.001）。三种指数与脂肪肝结局呈线性关系，表现为倒L型模式。在非线性关系中，未发现可用于分层分析的拐点。

ROC曲线分析显示，对于颈动脉斑块预测，CHG指数的AUC为0.678，而TYG和AIP分别为0.634和0.632。对于脂肪肝结局，TYG的AUC最高（0.657），其次为CHG（0.645），均优于AIP（0.628）。AUC差异通过显著性检验。

亚组分析显示，性别和BMI与三种指数在颈动脉斑块和脂肪肝结局中的关系存在交互作用。此外，年龄与CHG和颈动脉斑块结局的关系存在交互作用。

讨论

本研究有以下发现：首先，CHG、TYG和AIP均与颈动脉斑块和脂肪肝风险增加呈正相关。其次，三种指数与颈动脉斑块结局呈线性关系，与脂肪肝结局呈非线性（倒L型）关系。第三，CHG对颈动脉斑块结局的预测能力更优，而TYG对脂肪肝结局的预测性能更好。第四，亚组分析显示，指数与结局的关联受性别和BMI修饰。

亚组分析发现，这些代谢指标在女性和较高BMI人群中与颈动脉斑块和脂肪肝的相关性更显著。既往研究表明，肥胖、生活方式和环境等因素均可影响颈动脉斑块和脂肪肝的发生发展。BMI可能更易影响颈动脉斑块的亚临床早期阶段，每增加一个标准差，斑块负荷增加11%。针对中国北方钢铁工人的横断面研究发现，在肥胖患者中，不健康代谢表型的参与者发生颈动脉斑块的风险显著高于健康代谢表型者。显然，BMI alone不能完全捕捉代谢状态，生活方式和遗传在脂肪肝进展中也起关键作用。性别作为关键遗传因素，对代谢特征具有决定性。与男性相比，女性绝经初期循环性激素水平降低，使其更易出现胰岛素敏感性受损和脂质调节异常等，从而增加CVD风险。研究发现多种IR指标与代谢疾病的相关性在女性中更明显。

CHG由Mansoori等人首次提出，作为改进2型糖尿病诊断简便性的指标。与TYG相比，CHG指数具有更高的特异性。后续研究证明了其在预测糖尿病肾病和CVD风险方面的优势。CHG在代谢相关和心血管相关疾病中的研究仍有限。相比之下，大量证据将TYG水平升高与CVD和脑血管事件（心力衰竭、冠心病、卒中）风险增加相关联。一项三年纵向研究确定TYG可作为颈动脉斑块的预测因子和剂量反应指标。TYG还与代谢疾病（包括糖尿病、胰岛素抵抗和脂肪肝）的预后相关。一项队列研究检查了15项肥胖和脂质相关指标与脂肪肝的相关性和预测能力，发现TYG指数相关性最强，预测性能最佳。本研究也显示，三种指数中，TYG对脂肪肝的预测性能更好。此外，研究报告CHG对CVD风险的风险比高于TYG，与我们的颈动脉斑块结果一致。

与仅含脂质的AIP指数相比，包含葡萄糖的CHG和TYG指数对颈动脉斑块和脂肪肝结局表现出更强的相关性和预测能力。这些疾病共享的代谢紊乱基础涉及IR触发的病理网络。IR不仅引起外周葡萄糖摄取障碍和肝脏葡萄糖输出增加，还通过脂肪组织异常脂解触发游离脂肪酸（FFA）流入肝脏，形成脂毒性微环境。在代谢应激下，肝脏通过双通路激活：1）肝细胞FFA积累触发氧化/内质网应激，刺激Kupffer细胞释放促炎细胞因子（IL-6、TNF-α），通过门脉循环放大全身炎症；2）脂肪变性肝细胞分泌异常脂肪因子（脂联素减少、抵抗素升高），与内脏脂肪衍生脂肪因子协同促进动脉粥样硬化。肝源性抵抗素激活NF-κB驱动单核血管浸润，形成与 counterregulatory GLP-1升高相关的“代谢-炎症-血管损伤”循环。这一肝-血管轴解释了整合标志物如CHG/TYG的优越预测价值：它们同时捕捉IR的三联征——肝脏葡萄糖失调、脂肪分解和内皮功能障碍，从而比仅含脂质的指数更好反映脂肪肝和动脉粥样硬化的共享发病机制。

分析中特别值得注意的观察是代谢指数与两种临床结局之间 distinct 剂量-反应关系模式。虽然所有三种指数与颈动脉斑块风险呈现线性关联，但它们与脂肪肝发展的关系在RCS分析中表现出特征性的倒L型非线性模式。CHG、TYG或AIP的每个增量增加对动脉粥样硬化风险有累加贡献，与血管内皮功能障碍、脂质浸润和炎症激活在动脉粥样硬化中已知的渐进性质一致。相比之下，脂肪肝疾病风险呈现倒L型相关模式，表明可能存在由复杂机制驱动的阈值现象。一旦超过肝细胞脂肪变性的临界阈值，额外的脂质流入可能转向异位沉积或经历替代代谢命运，而不是按比例增加可见脂肪变性。线粒体β-氧化、VLDL沉积和适应性肝细胞信号通路（FGF21、脂联素）的激活可以系统调节脂质代谢和胰岛素敏感性，可能激活由严重脂质超载触发的补偿性稳态机制。另一种解释是这些复合指标在检测胰岛素抵抗和 dyslipidemia 初始阶段表现出高敏感性，然而，一旦跨越特定代谢阈值且其他病理生理机制主导疾病进展，其区分能力显著减弱。

CHG和TYG指数易于从常规代谢 panel 中获取，且与靶器官损害显著相关，支持其临床评估中的潜在效用。将它们作为超声筛查策略的补充指标纳入早期风险分层，可能有助于优化医疗资源分配。此外，这些指数可能为治疗决策提供信息。使用CHG/TYG识别高风险患者可能证明早期强化治疗的合理性，包括使用新型药物如PCSK9靶向RNA-based治疗进行强效脂质管理。未来研究应探索干预后这些指数的降低是否与亚临床疾病消退相关， potentially positioning CHG/TYG作为治疗监测的动态生物标志物。

本研究有几个优势。首先，它是首次调查CHG与颈动脉斑块和脂肪肝关系的研究。此外，比较了CHG、AIP和TYG指数，揭示了糖脂评估与仅脂质评估对结局预测的新见解。然而，存在局限性。首先，这项单中心钢铁工人队列的发现可能不能完全代表一般人群，需要在基于人群的队列研究中进一步验证。第二，尽管调整了混杂因素，不可避免的缺失数据（合并症、用药记录和饮酒）仍可能导致潜在偏倚。第三，研究限于中国人群，限制了其跨种族群体的普适性，需要在不同国家和人群中进行进一步研究。

结论

总体而言，CHG、TYG和AIP与颈动脉斑块和脂肪肝风险呈正相关，其中CHG对颈动脉斑块结局的预测性能更优，TYG对脂肪肝的预测最佳。