综述：依托咪酯类似物研发的最新进展

本综述系统梳理了依托咪酯结构修饰的最新科学进展，重点聚焦新型化合物的结构改造、药理特性及临床转化。文章详细评述了MOC-etomidate、carboetomidate、CPMM（ABP-700）、ET-26HCl等代表性衍生物在保留血流动力学稳定性优势的同时，如何有效减轻肾上腺皮质抑制（adrenal suppression）等不良反应，并探讨了其临床前研究及临床试验（如Phase I、Phase II）现状与挑战，为新型静脉麻醉药的研发提供了重要参考。

　　

1 背景

依托咪酯是一种基于咪唑结构的阳性变构调节剂（PAM），主要在高浓度时增强γ-氨基丁酸A型（GABA_A）受体效应。作为静脉麻醉药，它起效迅速（15–20秒），消除半衰期短（2.9–5.5小时），治疗指数高（26.4）。患者在接受持续输注或重复给药后通常恢复时间短（5–15分钟），使其广泛用于麻醉诱导和维持。尤为重要的是，依托咪酯最显著的优点之一是其稳定的血流动力学特性，使其成为血流动力学不稳定的危重患者（如接受心血管手术或失血性休克患者）麻醉诱导的首选。此外，研究还表明依托咪酯显著降低呼吸抑制和脑缺血再灌注损伤的风险。考虑到与年龄相关的生理储备下降，依托咪酯因其对心血管的抑制作用最小且药代动力学特征可预测，也成为老年患者的最佳麻醉选择。

然而，依托咪酯的临床应用伴随着若干明确的不良反应，包括注射部位疼痛、短暂性肌阵挛、术后恶心呕吐（PONV）以及肾上腺皮质抑制——这是其最重要的药理学局限性。其中，肾上腺皮质抑制已成为科学研究的特别焦点。自1983年Ledingham及其同事的研究表明依托咪酯输注与危重患者死亡率增加相关以来，依托咪酯的临床应用受到了很大限制，尤其是在持续或长时间给药的情况下。后续研究表明，依托咪酯抑制11-β-羟化酶和17-α-羟化酶的活性，导致皮质醇产生减少和肾上腺功能不全，因此不适用于长时间麻醉维持或镇静。

尽管依托咪酯诱导肾上腺皮质抑制的机制已部分阐明，但其与危重患者死亡率的关系仍无定论。新的临床证据表明，即使是单次推注剂量用于麻醉诱导，也可能在约7%的脓毒症或脓毒性休克患者中诱发持续长达72小时的短暂肾上腺皮质抑制。此外，Komatsu等人（2013）的研究揭示，与吸入麻醉药和丙泊酚麻醉相比，依托咪酯给药与显著更差的临床结局相关，包括死亡率升高、心血管并发症增加和住院时间延长。然而，另一研究小组持不同观点，认为虽然单次剂量依托咪酯可能增加脓毒症患者短暂肾上腺功能不全的风险，但现有证据未能确定其与死亡率增加存在明确的因果关系。研究结果的不一致可能反映了手术因素、患者基线特征以及重症监护研究中固有的方法学挑战（如疾病严重程度和治疗方案的异质性）之间复杂的相互作用。

为了确定依托咪酯给药与死亡率之间的关系，需要精心设计的随机对照试验。但由于伦理、资金和效率方面的考虑，研究工作主要转向对依托咪酯分子进行结构修饰，以开发既能保留其血流动力学稳定性又能消除肾上腺皮质抑制的新类似物。

2 甲氧羰基依托咪酯

甲氧羰基依托咪酯（MOC-etomidate）的设计类似于瑞芬太尼和艾司洛尔，在依托咪酯的酯键远端添加了一个双酯键，形成一个代谢不稳定的酯基。这种结构修饰使得MOC-etomidate能够快速水解成活性较低的甲氧羰基依托咪酯羧酸（MOC-ECA），后者将肾上腺抑制降低至MOC-etomidate的近1/400，同时保留甚至改善了其血流动力学稳定性。Pejo等人（2012a）发现MOC-etomidate在大鼠体内代谢迅速，半衰期仅为4.4分钟。然而，长时间输注高剂量MOC-etomidate会延长大鼠翻正反射的恢复时间，并且脑电图（EEG）的恢复速度与输注时间呈正相关。这种现象可能归因于MOC-ECA的积累，该代谢物具有镇静特性，甚至可能诱发EEG爆发抑制。鉴于在大鼠中观察到的MOC-etomidate快速代谢清除，需要高剂量才能维持足够的镇静，这可能导致MOC-ECA这种活性代谢物显著积累。这种药代动力学特征引起了特别关注，因为MOC-ECA的镇静特性及其在肾功能不全患者体内可能存在的积累，使其不太适合危重患者。虽然这些药理学限制阻碍了MOC-etomidate的进一步发展，但作为第一个设计的软药依托咪酯类似物，它为后续药物开发提供了宝贵的见解。

3 卡博托咪酯

依托咪酯抑制11-β-羟化酶，阻止11-脱氧皮质醇转化为皮质醇。此外，其对17-α-羟化酶的轻度抑制导致皮质醇前体（如11-脱氧皮质醇、17-羟孕酮和促肾上腺皮质激素（ACTH））水平升高，对内分泌系统产生不利影响。为了探索依托咪酯对11-β-羟化酶的高亲和力，利用同源建模的研究发现，依托咪酯咪唑环上的氮原子与酶活性中心的血红素铁结合。基于此，通过用亚甲基取代该氮原子开发了卡博托咪酯（carboetomidate），降低了对11-β-羟化酶的抑制，并减少了对皮质醇合成的影响。与依托咪酯相比，卡博托咪酯将肾上腺抑制降低了约1000倍，在脓毒症大鼠模型中显示出更轻微的皮质醇抑制，并释放更少的炎性细胞因子，保持了免疫调节功能。即使重复给予高剂量，卡博托咪酯在注射脂多糖后的脓毒症大鼠重症监护环境中也是有益的。此外，卡博托咪酯通过抑制并加速5-HT3A受体的失活，降低了PONV的发生率。然而，卡博托咪酯与MOC-etomidate类似，容易被酯酶水解成羧酸代谢物MOC-ECA。考虑到MOC-ECA的不良反应，对卡博托咪酯的进一步研究也受到了限制。

4 环丙基-甲氧羰基-美托咪酯

环丙基-甲氧羰基-美托咪酯（CPMM, ABP-700）的开发动机源于MOC-etomidate的代谢半衰期短（4.4分钟）及其代谢物MOC-ECA的麻醉特性，旨在解决长时间使用MOC-etomidate引起的麻醉恢复延迟问题，并延长其代谢和作用持续时间。在大鼠模型中，连续输注CPMM和依托咪酯实现80% EEG爆发抑制持续120分钟，总剂量分别为143 mg kg^-1和36 mg kg^-1。输注结束后，CPMM大鼠组的皮质醇水平在30分钟内恢复正常，而依托咪酯组即使在3小时后也未恢复，这表明CPMM表现出减弱的肾上腺皮质抑制，这可能归因于其起效快和代谢清除迅速的特点。最近研究表明，在比格犬注射后90分钟，CPMM的肾上腺皮质反应性与丙泊酚相似，同时相对于MOC-etomidate表现出显著增强的麻醉效力。在大鼠体内连续输注CPMM 2小时，未发现羧酸代谢物在血液和脑脊液中显著积累。此外，在脂多糖诱导的脓毒症大鼠模型中，CPMM在1小时内降低了血浆细胞因子水平（IL-1β, IL-6, IL-10），并且与依托咪酯组大鼠相比死亡率更低。由于其能够长时间输注且在脓毒症模型中具有有利的药理特性，CPMM已进入人体临床试验阶段。

在一项2017年的单中心、双盲、安慰剂对照的I期临床试验中，CPMM在单次剂量高达1.0 mg kg^-1时耐受性良好，麻醉诱导的最佳推荐剂量确定为0.25–0.35 mg kg^-1。在Meier等人（2016）的另一项I期试验中，CPMM单独使用或与常用辅助药（芬太尼、咪达唑仑或瑞芬太尼）联用，可在7分钟内诱导意识丧失，同时保持自主呼吸，表明CPMM的疗效不受术前用药或联合用药的影响。Valk等人（2018）在健康受试者中进行的一项2018年临床试验显示，以30, 40, 50 μg kg^-1 min^-1的速率连续输注CPMM 30分钟未引起肾上腺抑制，在60和120分钟时ACTH刺激后血浆皮质醇水平至少增加200 nM。尽管这些研究进一步支持了连续输注CPMM的可行性，但CPMM的不良事件（AE > 20%）中不自主肌肉运动（IMM）的高发生率引起了关注。大多数受试者在有效剂量下经历了IMM，部分需要咪达唑仑缓解。高剂量CPMM输注也可能与癫痫发作潜在相关。这些不良反应给CPMM进入II期临床试验带来了显著的不确定性。后来，Valk等人（2021）进行了一项研究，探讨IMM对CPMM的药理学影响。他们的再循环模型部分反映了IMM与脑电双频指数（BIS）和改良观察者警觉/镇静评分（MOAA/S）之间的关系。当存在IMM时，由于肌电图（EMG）频率的干扰，BIS监测仪报告的BIS值高于根据MOAA/S测量的药物效应所预期的值，从而掩盖了足够准确的麻醉深度。接受CPMM治疗的个体可能BIS值高于临床可接受水平，但仍具有足够的脑抑制效应。然而，上述机制仅是本研究结果基础上的推测，因此存在一些局限性：未能完全解释IMM的原因，且模型过于简单，无法预测后期的药物分布。尽管CPMM的药理特性前景广阔，但IMM的高频率和不可预测性阻碍了进一步的临床试验，促使需要新的衍生物。

5 ET-26HCl

甲氧乙基依托咪酯（ET-26）是一种酯侧链修饰的依托咪酯类似物。盐酸甲氧乙基依托咪酯（ET-26HCl）是ET-26与盐酸在甲醇中反应形成的，保留了依托咪酯的酸性代谢物，同时减少了肾上腺抑制。Wang等人（2017a）在2017年的一项研究中，单次静脉注射ET-26HCl在成年大鼠中表现出稳定的血流动力学和轻微的肾上腺抑制，与丙泊酚相比空间定向能力恢复更快，为危重和老年患者的麻醉诱导提供了新的可能性。

通过大鼠对疼痛刺激反应的变化时间测量麻醉效力，ET-26HCl在大鼠中的最低输注率低于CPMM（0.62 mg kg^-1·h^-1 vs. 0.95 mg kg^-1·h^-1）。以此速率连续输注60分钟后，在4小时内每30分钟测量一次血清皮质醇浓度，结果反映大鼠血清皮质醇水平在除180和240分钟外的所有时间点均与依托咪酯有显著差异，表明ET-26HCl不显著抑制肾上腺功能。基于此，先前的研究在大鼠、比格犬和老年动物中设计了失血性休克和脓毒症模型，结果支持上述结论，并显示对体内外心肌功能无不良影响。此外，大鼠注射ET-26HCl导致促炎细胞因子（IL-1β, IL-6, IL-10）水平较低，对肺和肾的组织学损伤较小，从微观层面解释了其轻微影响。因此，ET-26HCl被认为具有潜在的临床应用前景，并于2019年获得中国国家药品监督管理局批准进行临床试验。

目前的研究已在临床前环境中全面评估了ET-26HCl的药代动力学。结果显示，人肝细胞产生的代谢物与猴、狗、大鼠或小鼠肝细胞产生的代谢物相似，给药后4小时内血浆几乎完全清除。同样，在成年大鼠和比格犬中进行的单次和重复给药毒性研究未显示显著不良反应，对成年和老年动物的呼吸、心血管和中枢神经系统功能的影响轻微且可逆。这些发现支持了ET-26HCl的代谢稳定性和有效性，为在健康志愿者中进行I期临床试验铺平了道路。

一项在健康志愿者中进行的单中心I期对照研究证实了ET-26HCl的上述优点。在单次剂量高达2.8 mg kg^-1时，ET-26HCl显示出良好的安全性和耐受性，与0.3 mg kg^-1依托咪酯相比，血浆总皮质醇曲线下面积（AUC_PTC）更大（614 [454] hnM vs. ?932 [555] hnM），表明肾上腺抑制更轻微。多项试验（注册号：CTR20211150, CTR20232086, CTR20233783, CTR20233785, CTR20233669）进一步探讨了ET-26HCl在不同基线条件患者中的耐受性和麻醉方法。尽管结果尚未报道，但ET-26HCl的快速起效、剂量依赖性效应和轻微的皮质醇抑制鼓励了进一步的II期研究。

在四川大学华西医院进行的一项IIa期单中心临床研究通过实施顺序分配和上下剂量寻找方法，确定了ET-26HCl的最佳诱导剂量为0.8 mg kg^-1。在随后的多中心IIb期研究中，使用该剂量诱导后7分钟内气管插管的成功率为100%，MOAA/S评分≤1。高诱导成功率、短暂且可逆的皮质醇抑制，以及在总共34例患者中未观察到肌阵挛，进一步证实了ET-26HCl用于手术患者麻醉诱导的有效性和安全性。基于这些发现，正在开展更大样本量的多中心、随机、对照III期临床试验（注册号：CTR20233036, NCT06203431），以验证ET-26在择期手术患者中的有效性。

然而，一些研究表明ET-26HCl可引起肌阵挛和自发活动恢复缓慢，以及心动过缓和注射部位疼痛。尽管这些副作用是短暂的，通常不需要干预，但在未来的试验中应予以注意。

6 其他新衍生物

近年来，除了上述常见的依托咪酯衍生物外，研究人员还开发了几种仍在评估中的新衍生物。

Xu等人（2021）开发了EL-0052，其镇静催眠作用与依托咪酯相似，治疗指数为28，显著高于依托咪酯。在大鼠研究中，EL-0052在起效时间、恢复时间和恢复行走时间方面与依托咪酯无统计学差异。此外，EL-0052对比格犬的平均动脉压无显著影响，保留了依托咪酯的血流动力学稳定性。其在H259细胞中对皮质醇生物合成的抑制作用弱于依托咪酯（IC₅₀: 1050 ± 100 nM vs. 2.09 ± 0.27 nM）。因此，EL-0052保留了依托咪酯的有利特性，如有效的催眠作用、快速起效和恢复以及血流动力学稳定性，同时提高了治疗指数并减少了肾上腺抑制。需要进一步研究其不良反应。

Li Xin等人（2023）从依托咪酯开发了ET-25-2，其50%有效剂量（ED₅₀）、半数致死剂量（LD₅₀）和治疗指数分别为4.15 mg kg^-1, 39.69 mg kg^-1, 和9.56。尽管ET-25-2的效力低于依托咪酯（治疗指数和效能分别低1.86倍和5.33倍），但在给予ACTH后的大鼠中未显示肾上腺抑制，而依托咪酯在给药后30分钟仍显示抑制。需要在精心设计的实验和临床环境中进一步研究ET-25-2的临床适用性和药理学潜力。

Deng Chaoyi等人使用分子模拟软件分析了依托咪酯与GABA_A受体的对接模式。他们发现依托咪酯酯键相邻的侧链主要通过氢键与GABA_A受体亚基中的氨基酸残基相互作用。因此，对于新化合物，侧链基团的修饰可以考虑包含能与受体形成氢键或疏水相互作用的基团。在众多计算机设计的化合物中，ET-11具有良好的溶解度，并通过成盐进一步形成ET-11B。在成年SD大鼠模型中，ET-11B表现出快速的麻醉起效（<1分钟）和与依托咪酯相当的维持持续时间（8.19 ± 3.03分钟 vs. 6.03 ± 1.93分钟）。给予ACTH后，大鼠血清皮质酮水平与盐水组无显著差异，表明ET-11B无肾上腺抑制。在老年和失血性休克大鼠模型中，ET-11B对血流动力学稳定性影响极小。因此，ET-11B可能适用于老年、危重和血流动力学不稳定的患者。然而，该研究未明确呈现ET-11和ET-11B的化学结构式。此外，它仅考察了单次给药，需要进一步研究其在连续输注期间的药理学特性和不良反应。

7 结论

依托咪酯是最常用的麻醉药物之一，具有血流动力学稳定的优势。然而，其不可避免的不良反应，如肾上腺抑制、PONV、注射痛，以及与危重患者死亡率升高关系未明，对其临床应用构成了挑战。目前，新的依托咪酯衍生物已显著减轻了肾上腺抑制，其中CPMM和ET-26HCl在临床试验中显示出良好的安全性和耐受性。然而，这些药物未来的开发应关注以下方面：对于CPMM，应在动物模型分子水平上解释IMM的机制，并采用更精确的测量方法来确定是否能改进以进入II期试验。尽管ET-26HCl也存在肌阵挛和心动过缓等副作用，但其良好的预后表明应继续进行III期试验并密切监测，以探索其在危重患者中的潜力。随着对依托咪酯及其衍生物研究的持续进行，各种依托咪酯衍生物的应用前景有望在不久的将来得到拓宽。