综述：智能生物材料：作为主动免疫调节剂塑造促再生微环境

本综述系统阐述了智能生物材料从被动支架到动态免疫调节平台的演进，聚焦其通过理化特性（如刚度、拓扑）和时空控释免疫调节因子（如细胞因子、miRNA）主动调控巨噬细胞极化（M1/M2），从而在肿瘤免疫治疗、心肌再生及瘢痕抑制等应用中塑造促再生微环境（TME）的核心机制。文章强调了仿生设计、多尺度建模在加速理性开发中的作用，并剖析了临床转化面临的生物安全性与规模化挑战，展望了光遗传学控制、人工智能驱动个性化设计等前沿方向。

　　

1 引言

生物材料科学已从开发主要用于结构支撑的被动构建体，发展为设计复杂的“智能”平台。这些先进生物材料能与宿主生物系统（尤其是免疫系统）主动、精确地相互作用，以协调预期的治疗结果。植入材料与宿主免疫系统之间的相互作用是其临床成功的关键决定因素。不适当或未解决的免疫反应可能导致一系列不良事件，包括慢性炎症、形成致密纤维囊隔离植入物，并最终导致植入失败和组织愈合受损。认识到这一点，生物材料设计的重点已从追求单纯的“生物惰性”（被动共存状态）转向实现主动“免疫调节”。智能生物材料被设计用于与免疫系统（特别是先天免疫细胞如巨噬细胞）相互作用，并巧妙地引导其行为朝向促再生、抗炎或抗纤维化表型。这种策略性操作旨在创造一个有利于建设性组织修复和功能恢复的局部微环境，而不是破坏性炎症或瘢痕形成。这一概念性转变承认免疫系统不是需要规避的对手，而是一个可以被合理编程和利用以获取治疗益处的强大生物系统。

新一代生物材料的核心创新原则是“动态响应性”和“主动调节能力”。其“智能”体现在它们能够感知局部微环境中的特定生理或病理线索（如pH值变化、温度波动、特定酶的存在或氧化还原状态的变化）并作出反应。响应这些刺激，这些材料可以动态改变其自身的理化特性（例如，改变其刚度、溶胀或收缩，或改变其表面化学性质），和/或执行编程操作，例如精确控制封装的免疫调节因子的释放。这种响应性允许干预措施在空间上局限于目标组织，在时间上与生物过程（如伤口愈合或免疫反应）的动态阶段相匹配。这些能力将生物材料从静态植入物转变为原位治疗递送和控制系统，模糊了医疗设备和药物之间的传统区别。

通过这种复杂的免疫调节来塑造促再生微环境的能力，为跨越多医学学科的治疗应用开辟了广阔前景。智能生物材料免疫调节作用的基本原理似乎具有广泛适用性，靶向共同的细胞和分子途径（特别是巨噬细胞极化和细胞因子网络），无论特定的组织或疾病背景如何。因此，智能生物材料正在骨科（促进骨再生、开发智能植入物）、牙科（增强牙髓修复、改善牙种植体骨整合）、心血管疾病管理（心肌梗死修复策略、先进血管移植物）和肿瘤学（增强癌症免疫治疗、调节肿瘤微环境的新方法）等领域取得重大进展。

2 智能生物材料的定义与分类

智能生物材料的“智能”从根本上源于其被设计的感知周围环境特定变化并以预定功能方式响应这些变化的能力。这些环境触发因素可以是内源性的（源于宿主内的生理或病理过程，如pH值变化、温度变化、特定酶活性、葡萄糖浓度波动或局部氧化还原状态变化），也可以是外源性的（外部施加，如光、磁场或超声波）。感知到此类刺激后，智能生物材料可以动态调整其理化特性（例如，改变刚度、发生构象变化或改变表面亲水性），或启动具有精确时空控制的封装的生物活性剂的受控释放。该领域的一个显著概念性飞跃是定义超越了简单的刺激-响应，涵盖了“双向响应性”。这一先进概念设想材料不仅能影响细胞活性，还能接收来自细胞的反馈信号并相应地重塑自身，从而创建真正自适应和交互的系统。

生物材料的分类通常反映了其与生物系统相互作用的复杂程度，本质上体现了其仿生能力的演变。从惰性材料（基本无仿生功能，仅占据空间）到活性材料（开始模拟简单的生物动作），再到响应性材料（模拟条件性生物过程），最后到自主材料（旨在复制复杂的生物控制系统，如稳态反馈回路）。这一进展突显了从静态植入物到动态、自适应平台的旅程。

2.1 惰性材料

这些材料主要用于结构支撑或填充空隙，重点是引起最小的生物相互作用和毒性。除了正常的伤口愈合级联反应外，它们不会诱导特定的、预期的生物反应。传统例子包括某些级别的钛合金、一些陶瓷和各种惰性聚合物。惰性材料的一个主要局限性是它们容易引发异物反应（FBR），通常最终形成纤维囊隔离植入物，并可能损害其功能。

2.2 活性材料（或生物活性材料）

这一类代表了超越惰性的一步，包括旨在在材料-组织界面引发明确生物反应的材料。这可以通过释放预加载的生物活性剂（如药物、生长因子或抗炎分子）或通过固有的表面生物活性（促进有利的细胞粘附、组织整合和特定细胞功能）来实现。例子包括释放抗增殖药物的药物洗脱支架、载抗生素骨水泥以及增强骨整合的骨科植入物上的羟基磷灰石涂层。其机制通常基于加载剂的被动扩散或直接的表面介导的细胞相互作用。

2.3 响应性材料

2.3.1 刺激响应性材料

这些材料被设计用于在遇到特定刺激时，经历其性质的显著变化或触发特定动作（如药物释放或结构转变）。刺激通常是病理或再生状态的直接指标，使材料几乎能作为局部“诊断-治疗”（诊疗）实体发挥作用。

2.3.2 pH响应性材料

这些材料利用肿瘤（pH 6.5–6.9）或炎症部位常见的酸性微环境。它们可能含有导致溶胀、消溶胀或构象变化的可电离基团，或掺入pH不稳定的化学键（如腙、缩醛、原酸酯），这些键断裂以释放封装的载荷。

2.3.3 温度响应性材料

聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）是众所周知的例子，表现出较低临界溶解温度（LCST）。低于LCST时，它们通常可溶且水合；高于LCST时，它们变得疏水并可能沉淀或形成凝胶。这种溶胶-凝胶转变可用于在体温下固化的可注射系统或调节药物释放。

2.3.4 酶响应性材料

这些材料设计有能被特定病理条件下过表达的酶（如慢性伤口、炎症部位或肿瘤组织中的基质金属蛋白酶（MMPs））特异性识别和切割的组分。酶作用导致材料降解或载荷释放。

2.3.5 光响应性材料

掺入光敏部分（如偶氮苯、螺吡喃）允许这些材料在暴露于特定波长的光时改变其性质（如构象、亲水性、药物释放），提供外部时空控制。其他刺激包括氧化还原电位、特定分析物（如葡萄糖）、磁场和超声波。

2.4 自主材料（自适应/双向材料）

这代表了最先进和最具抱负的智能生物材料类别。这些系统旨在集成传感元件、处理逻辑（可能是初级的）和驱动组件，以自主地实时响应动态局部微环境来调整其行为。它们体现了闭环控制系统的概念。例子（尽管许多仍处于概念或早期开发阶段）包括可自我修复的聚合物、集成生物传感器以检测特定生物标志物并触发治疗响应的材料，以及设想的能够与细胞进行动态、相互通信的“双向ECM平台”。能够测量生理参数、记录数据、无线传输并可能自供电的“自我感知植入物”也属于这一范畴。此类材料的开发需要材料科学与信息技术和控制系统原理的融合，可能导致能够执行复杂的、预编程的生物干预或维持局部稳态的“控制论”生物材料。

从静态到自适应性材料的这一演进轨迹，突显了持续努力创建不仅能与生物系统共存而且能智能地、有益地与之相互作用的生物材料，日益接近模拟自然界中发现的复杂调节机制。

3 通过理化特性主动调节免疫细胞行为

植入活体组织的生物材料不是被动实体；它们通过复杂的物理和化学信号阵列与宿主细胞进行动态对话。免疫细胞，尤其是巨噬细胞，对其周围环境的理化特性特别敏感。底物刚度（力学性能）、表面形貌（微米和纳米尺度结构）以及材料降解的速率和性质（这决定了化学信号的释放并改变物理景观）是免疫细胞表型和功能的有效的、非药理学调节剂。这种理解构成了设计能够主动引导免疫反应朝向再生的“免疫指导性”生物材料的基础。

3.1 刚度介导的巨噬细胞极化

生物材料底物的机械刚度或弹性已成为巨噬细胞行为的关键决定因素，能够深刻影响其向促炎（M1样）或抗炎/促修复（M2样）状态的极化。这种现象表明巨噬细胞可以“感受”其环境并相应调整其功能编程。较软的底物（通常定义为<10 kPa，尽管具体的有效范围可能因材料系统和细胞类型而异）经常被报道可鼓励M2样极化。这种效应可能是通过抑制关键的促炎信号通路（如NF-κB通路）介导的。相反，较硬的底物（例如，>100 kPa或仅反映更刚性的环境）已被证明可促进M1样极化。这可能通过激活机械敏感结构（如NLRP3炎症小体，它是先天免疫反应的关键组成部分）或促进巨噬细胞内肌动球蛋白收缩性增加而发生。重要的是，刚度与巨噬细胞极化之间的关系并不总是线性的；简单的“软等于M2，硬等于M1”范式可能过于简化。一些研究表明，在某些条件下，顺应性底物也能增强促炎反应，这表明细胞对机械线索的解读更为复杂，可能是双相的或依赖于最佳范围。文献中的差异可能源于实验设置的差异，包括使用的特定细胞系或原代巨噬细胞、涂覆底物的粘附蛋白的密度和类型、存在的共刺激信号的性质以及研究的特定刚度范围。涉及巨噬细胞机械感应的关键信号通路包括NF-κB、NLRP3炎症小体以及调节细胞骨架动力学和收缩性的通路（如Rho/ROCK信号）。Yes相关蛋白（YAP）和具有PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）是其他细胞类型中众所周知的机械转导介质，也越来越被认为在巨噬细胞对刚度的反应中具有潜在作用。材料的物理特性不仅仅是被动的背景特征，而是通过复杂的机械转导通路被细胞主动“解读”，导致特定基因表达程序的激活。这意味着存在一种生物材料可以利用的“机械语言”来与免疫细胞通信并指导它们。

3.2 拓扑引导的免疫细胞迁移和功能

生物材料的表面形貌（包括纳米级沟槽、纤维、孔、柱和片等特征）可以通过模拟天然细胞外基质（ECM）的各个方面来深刻影响免疫细胞行为。这些形貌线索可以指导细胞粘附、形态、迁移模式和细胞因子分泌谱。仿生纳米级沟槽或纤维（通常直径或特征尺寸在50-500 nm范围内，例如，400-500 nm宽的沟槽用于巨噬细胞伸长，或用户查询中提到的50-200 nm范围）可以诱导接触引导，导致对齐的细胞迁移和改变的细胞形状。对于巨噬细胞，细长的形态通常与M2样、促修复表型相关。

纳米拓扑通过调节粘着斑的形成和协调细胞骨架（特别是肌动蛋白丝和微管）的重排来施加其影响。这些细胞骨架变化是细胞运动性和机械信号转导为生化反应所不可或缺的。这种物理线索可以转化为改变的基因表达，例如，导致抗炎细胞因子（如IL-10）的分泌增强。研究表明，钛表面上构建的生物相容性Mg-Al层状双氢氧化物（LDH）纳米片阵列促进了巨噬细胞向M2表型的极化，这种效应与PI3K-AKT-mTOR信号通路的激活以及整合素β2和粘着斑激酶（FAK）基因表达增加有关。类似地，具有3D互连多孔网络的仿生ECM神经引导导管已被证明可促进M2极化。这些反应对不同拓扑结构的特异性表明细胞机械感应具有高度的复杂性，意味着实现所需的免疫调节结果通常需要对生物材料设计进行多参数优化，而不是专注于单一的理化特性。

3.3 降解速率与纤维化平衡

生物材料的降解速率是影响局部免疫反应和植入物最终命运的关键参数。降解动力学决定了材料存在的持续时间、释放的副产物的分布以及材料物理特性的动态变化，所有这些都显著影响巨噬细胞表型转换以及建设性组织修复与有害纤维化之间的微妙平衡。快速降解的材料可能突然释放大量副产物，可能压倒局部清除机制并引发急性、强烈的M1主导的炎症反应。如果这种炎症不能有效解决，它可能转变为慢性状态，促进纤维化。酸性降解产物（如来自聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）的产物）可以降低局部pH值，这可以进一步调节细胞行为，如果过量，可能导致局部组织损伤或坏死。

相比之下，受控的、较慢的降解曲线可以促进更协调和有益的免疫反应。它允许初始的M1阶段（清除碎片和病原体所必需），随后及时过渡到M2主导阶段，该阶段支持组织重塑、血管生成和有组织的ECM沉积，从而最大限度地减少过度的胶原积累并促进功能性组织再生。降解材料表面特性的动态变化也有助于随时间调节细胞相互作用。此外，降解颗粒的大小和形状可以影响巨噬细胞反应，例如，较大的颗粒可能不易被吞噬，并可能偏向M2表型，而较小的颗粒可能引发不同的激活状态。PLGA是一种常用的可生物降解聚合物，其降解速率可通过调整其单体比例（乳酸与羟基乙酸之比）和分子量来调整。虽然通常被认为是生物相容的，但其酸性副产物的管理是一个关键的设计考虑因素。

降解速率与巨噬细胞表型之间的相互作用突显了免疫调节中关键的时间维度。成功的再生通常不仅需要达到M2状态，而且需要在适当的时间，与愈合的其他阶段同步实现。这指向了对4D生物材料的需求，其中材料特性（包括降解和随后的信号传导）随时间可预测地变化，以主动引导免疫反应的连续阶段。

材料刚度、拓扑结构和降解动力学之间这些复杂的关系为合理设计“免疫友好”或更准确地说是“免疫指导性”生物材料提供了坚实的理论基础。目标不一定是创建完全“隐形”并逃避所有免疫检测的材料，而是以受控、可预测且最终有益的方式与免疫系统接触，引导其走向促再生的轨迹。

4 免疫调节因子的时空控释策略

强效免疫调节剂（如细胞因子、小分子药物和核酸）的全身给药经常受到重大挑战的阻碍，包括剂量限制性全身毒性和不良的脱靶效应。基于智能生物材料的载体系统通过实现这些治疗因子的局部递送和精确的时空控制，为这些局限性提供了一个引人注目的解决方案。这种靶向方法旨在直接最大化在损伤或疾病部位的治疗效果，同时最大限度地减少全身暴露和相关不良事件。这些递送系统的演进反映了对天然生物运输和信号传导机制的日益增加的仿生性，例如，工程化细胞外囊泡（EVs）利用了内源性细胞通信途径。

4.1 响应性纳米载体

响应性纳米载体是被设计用于封装治疗载荷并响应目标微环境中存在的特定触发因素而选择性释放它们的纳米颗粒。这种“按需”释放增强了治疗精度。

4.1.1 pH响应性纳米颗粒

这些系统旨在利用病理组织（如肿瘤微环境（TME，pH通常为5.5–6.8）或炎症部位）中常见的酸性条件。酸性pH可以通过各种机制触发药物释放，包括pH不稳定的化学连接剂（如腙、缩醛、酮缩醛）的断裂、可电离聚合物基团的质子化导致纳米颗粒溶胀或解体，或酸敏感性无机组分的溶解。一个关键应用是癌症免疫治疗，其中pH响应性纳米颗粒可以在TME内递送免疫刺激剂（如白细胞介素-12（IL-12））以激活T细胞并增强抗肿瘤反应，或释放免疫检查点抑制剂（如抗PD-L1抗体）。例如，已开发出pH响应性纳米疫苗，在酸性条件下释放STING激动剂和新抗原，促进树突状细胞激活和T细胞反应，这可能与全身性抗PD-1治疗协同作用。

4.1.2 氧化还原响应性纳米颗粒

这些载体对在不同细胞区室或正常与病理组织之间发现的独特氧化还原电位敏感。例如，细胞内环境（尤其是肿瘤细胞中）通常比细胞外空间具有更高浓度的还原剂（如谷胱甘肽（GSH））。相反，炎症部位可能富含活性氧（ROS）。氧化还原响应系统通常掺入二硫键（被GSH切割），或使用含硒或碲的聚合物（这些聚合物易被ROS氧化，导致纳米颗粒解体