综述：健康与疾病中的唾液腺巨噬细胞：异质性、生态位互作与治疗途径

本综述系统阐述了唾液腺巨噬细胞（SG Mφ）在维持稳态（作为“守护者”）和响应损伤（作为“哨兵”）中的核心作用，强调了其异质性、发育起源（胚胎/骨髓）及与神经-上皮-免疫网络的互作。文章提出通过靶向Hedgehog通路、移植E-MNCs等策略“恢复生态平衡”，并展望了唾液生物标志物（如CD47-SIRPα轴）在免疫监测中的潜力，为从广泛免疫抑制转向精准治疗提供了新范式。

　　

引言

唾液腺（SGs）是维持口腔和全身健康的关键器官，其功能障碍（如干燥综合征/SjD、放射损伤）会导致严重生活质量下降。巨噬细胞（Mφs）作为唾液腺中主要的先天免疫细胞（占CD45⁺ MHC II⁺细胞的90%），其功能远超越传统吞噬作用，是调控腺体稳态、损伤修复和疾病进展的核心枢纽。近年来，单细胞组学与空间成像技术的发展，正深刻重塑我们对唾液腺巨噬细胞复杂性的认知。

唾液腺巨噬细胞的起源与异质性

发育起源与维持

唾液腺巨噬细胞具有动态双重起源：胚胎期来源于卵黄囊/胎肝祖细胞，出生后则来源于骨髓（BM）单核细胞。我们提出“发育转换模型”：胚胎来源的自我更新巨噬细胞在早期发育阶段占主导；随年龄增长，骨髓来源的单核细胞逐渐成为主要来源；病理状态下，单核细胞招募急剧增加。尤为关键的是，新近研究发现其维持存在显著的性别二态性：雄性唾液腺巨噬细胞主要为长寿命、自我更新的“守护者”，而雌性则更依赖于短寿命单核细胞的持续补充。这一平衡受发育阶段、微环境信号及病理损伤的精密调控。

生态位驱动的异质性

唾液腺巨噬细胞的功能多样性深受其微环境生态位塑造，远超出M1/M2范式。稳态下，存在多个功能迥异的亚群：如与上皮相关的CD11c⁺CD206^-巨噬细胞，与血管/神经相关的CD11c^-CD206⁺CD163⁺巨噬细胞，以及自我更新的血管周围CSF2R⁺巨噬细胞。在疾病状态（如SjD、放射损伤、肿瘤）下，巨噬细胞亚群组成和功能状态发生显著重塑。例如，在SjD中，TLR8⁺巨噬细胞通过表达CD86激活T细胞；在腺样囊性癌（ACC）中，存在促侵袭的上皮-间质转化（EMT）相关巨噬细胞亚群。

唾液腺巨噬细胞与生态位的互作

唾液腺巨噬细胞作为“通信枢纽”，与上皮、基质及免疫细胞进行着精细的双向对话。

巨噬细胞-上皮互作

巨噬细胞与腺泡和导管上皮细胞紧密互动。上皮细胞通过分泌CSF1和IL-34维持CSF1R⁺巨噬细胞种群；而巨噬细胞则通过分泌肝细胞生长因子（HGF）、表皮生长因子（EGF）等支持上皮祖细胞的再生与DNA修复。在炎症期间，活化上皮释放CXCL12增强巨噬细胞招募。

巨噬细胞-基质互作

• •
  巨噬细胞-神经互作：副交感神经刺激可诱导巨噬细胞分泌IL-6，通过STAT3磷酸化促进导管细胞增殖和腺体再生。MHC II^hi巨噬细胞与神经纤维的空间邻近关系提示了特化的功能互动。
• •
  巨噬细胞-血管互作：血管周围巨噬细胞（如CSF2R⁺亚群）通过C1q、HGF等因子与内皮细胞互动，调控血管完整性。巨噬细胞Hedgehog通路激活可刺激血管内皮生长因子（VEGF）分泌促进血管生成。
• •
  巨噬细胞-成纤维细胞互作：在纤维化疾病（如IgG4相关疾病/IgG4-RD）中，CD163⁺ M2型巨噬细胞通过TLR7/IRAK4/NF-κB通路释放IL-33、TGF-β等促纤维化因子，激活成纤维细胞。

巨噬细胞-免疫细胞互作

稳态下，巨噬细胞通过分泌CXCL9引导组织驻留记忆T细胞（T_RM）的上皮巡逻，并通过IL-15维持先天淋巴细胞（ILCs）存活，形成协同监视网络。在自身免疫中，巨噬细胞与浆细胞样树突状细胞（pDCs）协作：pDC来源的I型干扰素刺激巨噬细胞产生CXCL13招募B细胞；巨噬细胞分泌的CCL22促进T细胞迁移和IFN-γ产生，破坏免疫耐受。

唾液腺巨噬细胞的生理功能：组织完整性的守护者与免疫监视的介导者

稳态下，唾液腺巨噬细胞是腺体完整性的关键守护者。长寿命“守护者”巨噬细胞通过稳定的生态位互作调控组织结构和局部免疫耐受；短寿命“哨兵”巨噬细胞则提供应对急性挑战的快速反应能力。其功能包括：通过分泌HGF等因子参与腺体发育与分泌上皮稳态维持；具备受调控的吞噬和胞葬能力（表达TAM受体如MerTK）；与T_RM、ILCs等协作实施免疫监视；以及从血管周围生态位调控微血管稳态。

唾液腺巨噬细胞在疾病中的作用

疾病的核心病理环节往往是长寿命“守护者”巨噬细胞的耗竭/功能障碍与短寿命单核来源巨噬细胞的大量浸润/活化之间的平衡被打破。

• •
  抗感染免疫：巨噬细胞在控制病毒（如CMV）感染中作用复杂，既是病毒播散载体，又是CD4⁺ T细胞介导的病毒控制所必需。
• •
  炎症与自身免疫的 orchestration：在SjD、cGVHD中，巨噬细胞极化为促炎M1样表型，分泌TNF-α、CXCL13等驱动组织损伤。其功能极化是动态的，疾病后期M2样巨噬细胞增多，介导纤维化。年龄相关的巨噬细胞自噬受损（SIRT6-PI3K/AKT/mTOR轴调控）会导致M1极化及唾液分泌减少。
• •
  组织修复与再生：放射损伤后，CSF1R⁺巨噬细胞对于清除损伤/衰老细胞至关重要。保护或激活残留巨噬细胞（如瞬时Hedgehog通路激活、局部施用S1P）或移植经体外条件培养的M2样有效单核细胞（E-MNCs），能通过分泌IGF1等因子促进血管生成和组织修复，恢复唾液功能。
• •
  肿瘤进展：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的主要组分，通常呈CD163⁺ M2样表型，通过免疫检查点（如TIM-3/galectin-9、PD-L1/PD-1）、促血管生成（VEGF）和分泌生长因子（EGF, PDGF）等促进肿瘤进展。CD47-SIRPα“别吃我”信号轴是肿瘤免疫逃逸的关键机制。

唾液腺巨噬细胞靶向治疗与生物标志物

治疗策略正从广泛免疫抑制转向精准“恢复生态平衡”。

• •
  免疫调节：靶向CCL22-CCR4轴可调节SjD中的T细胞反应。在放射损伤后的特定时间窗内，瞬时Hedgehog-Gli激活可重建促修复旁分泌环境（HGF, C1q）。
• •
  唾液分泌恢复：移植E-MNCs、局部施用S1P或激活Hedgehog通路是颇具前景的再生策略。
• •
  肿瘤干预：策略包括使用CSF1R抑制剂（如pexidartinib）耗竭TAMs，或使用抗CD47抗体（如magrolimab）阻断CD47-SIRPα轴以增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。巨噬细胞嵌合抗原受体（CAR-M）是新兴方向。
• •
  生物材料辅助递送：纳米平台、水凝胶和细胞外囊泡（EVs）等可提高靶向性和疗效。

结论与展望

唾液腺巨噬细胞研究揭示了其在神经-上皮-免疫网络中超越传统免疫功能的多种角色。未来需借助单细胞/空间多组学、类器官等先进技术，深入解析其亚群异质性、互作机制及性别/年龄因素的影响。 bridging 临床前模型与人类疾病，构建人类特异性图谱并开展针对唾液腺疾病的靶向临床试验，是将这些发现转化为真正恢复性疗法的关键。对唾液腺巨噬细胞的深入研究不仅将革新对腺体疾病的认识，也为理解更广泛的器官免疫稳态提供范式。