胸内与颈部吻合术对中下段胸段食管鳞癌患者长期生存影响的倾向评分匹配分析

本研究通过倾向评分匹配（PSM）分析比较了食管切除术中颈部吻合（CA）与胸内吻合（IA）对中下段胸段食管鳞癌（ESCC）患者长期生存的影响。结果显示，CA在未匹配队列中表现出总生存期（OS）和无病生存期（DFS）优势，但经PSM调整后差异无统计学意义，提示肿瘤病理分期（T3/T4）和淋巴血管侵犯是更显著的预后因素。

　　

1 引言

食管癌（EC）在全球范围内是第八大常见恶性肿瘤和第六大癌症相关死亡原因，具有显著的地域异质性，东亚地区尤其是中国承担着最重的食管鳞癌（ESCC）疾病负担。在中国，ESCC占全球病例的一半以上，其特点是诊断时多为晚期且预后较差，是中国第七大常见癌症和第五大致死癌症。食管癌患者的生存受到诸多因素影响，包括手术细节如淋巴结切除范围，这对长期预后至关重要。尽管多模式治疗（结合手术、放疗、化疗和免疫治疗）取得了进展，但ESCC患者的长期生存仍不理想，这凸显了食管切除术作为根治性治疗基石的關鍵作用。

ESCC的手术治疗需要食管切除后通过吻合进行重建，其中胸内吻合（IA）和颈部吻合（CA）是主要方法。这两种方法的选择仍存在争议，因为它们各有不同的权衡。IA的支持者强调其技术可行性、血供良好和吻合口漏风险较低，而CA的支持者则强调其可能实现更广泛的切除边界和更低的局部复发率，可能带来生存优势。然而，证据仍然矛盾：近期研究将IA与 fewer 并发症（如喉返神经损伤）联系起来，而新出现的倾向评分调整分析表明CA可能会改善总生存期，即使在调整混杂因素后也是如此。但这些生存益处必须与CA较高的并发症发生率（包括吻合口狭窄和肺炎）相平衡。

本研究旨在通过回顾性分析评估IA与CA对中下段胸段ESCC患者长期生存的影响，重点关注生存证据。我们的发现旨在为手术决策提供信息。

2 材料与方法

2.1 数据来源

本研究是一项回顾性队列分析，旨在评估中下段胸段ESCC两种不同手术方法（CA和IA）后的长期生存结果。研究使用了云南省肿瘤医院2015年1月至2023年12月期间接受食管切除术的患者数据。研究的主要终点是总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。OS定义为从治疗开始到任何原因死亡或末次随访的时间，DFS定义为从治疗开始到首次出现疾病复发、死亡或末次随访（以先发生者为准）的时间。研究的纳入标准如下：诊断为ESCC并接受食管切除术；有人口统计学、临床和病理学数据可用。排除标准为：诊断为非鳞状细胞食管癌；食管肿瘤位于上胸段；切除不完整；诊断时存在远处转移；数据缺失。共有591例患者符合纳入标准并入选研究。所有患者均由经验丰富的胸心血管外科专家进行食管切除术。根据吻合位置，患者被分为两组：颈部吻合组（CA组）和胸内吻合组（IA组）。两种方法的手术程序均遵循食管切除术的标准方案，包括广泛的淋巴结清扫、仔细的肿瘤切除和通过吻合重建以恢复胃肠道连续性。CA和IA的选择基于术前评估、肿瘤位置、外科医生偏好和其他临床因素。收集的人口统计学数据包括年龄、性别等。患者术后定期随访，通常前两年每3个月一次，之后每6个月一次，或直至最近一次随访。随访包括临床评估、影像学检查（胸部CT、上消化道内镜）以及需要的病理学评估。主要结局指标是总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。次要结局包括术后并发症，如吻合口漏、喉返神经损伤、肺炎和吻合口狭窄的发生率。CA组患者常规接受McKeown手术，而IA组患者均接受Ivor-Lewis手术，未进行特殊修改。

2.2 伦理声明

本研究遵循《赫尔辛基宣言》（2013年修订版）进行。本研究符合伦理标准，并获得了云南省肿瘤医院医学研究与新技术伦理委员会的批准（批准号：KYCS2025-176）。

2.3 统计分析

连续变量以均数和标准差表示，分类变量以频数和百分比表示。为比较CA组和IA组之间的差异，对连续变量采用独立t检验，对分类变量根据数据分布采用卡方检验或Fisher精确检验。采用Kaplan-Meier法绘制OS和DFS曲线，并采用对数秩检验比较两组间的生存结果。为控制潜在混杂变量并减少选择偏倚，应用了倾向评分匹配（PSM）。倾向评分采用逻辑回归模型计算，其中治疗方法（CA vs. IA）作为因变量，基线协变量如年龄、性别和其他显著临床特征作为自变量。采用1:1最近邻匹配算法且无放回。匹配后，采用绝对均值差（AMD）评估两组间的协变量平衡，AMD值低于0.4表明组间平衡良好。采用单变量和多变量Cox比例风险回归模型确定与OS和DFS相关的独立风险因素。报告风险比（HR）及95%置信区间（CI）。多变量模型针对通过倾向评分匹配确定的潜在混杂因素进行了调整，确保HR和CI对这些变量进行了调整。为进一步完善分析，使用了额外的加权方法来调整潜在混杂因素，并计算了调整后的HR及相应的95% CI。所有统计分析均使用SPSS软件（版本25.0，IBM Corp, Armonk, NY, USA）和RStudio（R版本4.3.0）进行。所有分析中，双侧p值小于0.05被认为具有统计学意义。

3 结果

3.1 临床结局

本研究共分析了571例符合纳入标准的患者。其中551例（96.50%）为男性，20例（3.50%）为女性。年龄分布显示，314例患者（54.99%）年龄低于60岁，257例患者（45.01%）年龄在60岁或以上。该队列中很大比例患者有吸烟史（429例，75.13%）和酗酒史（426例，74.60%）。在临床TNM分期方面，332例患者（58.14%）为III期或IV期，426例（74.60%）在手术前接受了新辅助治疗。术后病理结果显示，149例患者（26.09%）肿瘤分级为差或未分化（G3-4）。52例患者（9.10%）观察到淋巴血管侵犯，40例患者（7.01%）存在神经侵犯。病理TNM分期确定306例患者（53.60%）为III期或IV期，这与队列中大多数患者的疾病晚期一致。CA组和IA组在淋巴结清扫站数方面存在显著差异。具体而言，CA组清扫超过7站淋巴结的患者数量显著高于IA组（p < 0.001）。然而，在短期术后死亡率方面，包括术后30天内（p = 0.405）或90天内（p = 0.382）死亡，CA组和IA组之间未发现显著差异。

3.2 生存结局

该队列的中位随访时间为54.27个月。在OS方面，CA组患者的中位OS时间为51.17个月（95% CI: 37.77–65.56），而IA组为34.50个月（95% CI: 28.59–40.14）。CA组的一年OS率为87%，三年和五年OS率分别为62%和46%。相比之下，IA组的一年OS率为85%，三年OS率为49%，五年OS率为34%（HR: 1.368; 95% CI: 1.062–1.763; P = 0.015）。经过倾向评分匹配后，CA组相对于IA组的OS优势仍然存在，但差异无统计学意义（HR: 1.303; 95% CI: 0.953–1.780; P = 0.097）。在DFS方面，CA组的中位DFS时间为45.07个月（95% CI: 30.56–59.58），而IA组的中位DFS时间为28.87个月（95% CI: 23.19–34.54）。CA组的一年DFS率为78%，三年和五年DFS率分别为55%和44%。IA组的一年DFS率为76%，三年DFS率为44%，五年DFS率为32%（HR: 1.289; 95% CI: 1.013–1.641; P = 0.039）。经过倾向评分匹配后，CA组继续显示出比IA组更好的DFS；然而，差异无统计学意义（HR: 1.295; 95% CI: 0.962–1.744; P = 0.089）。图示表明，对于1:1 PSM，所有变量的AMD均小于0.1。

3.3 短期结局

短期结局结果显示，除胸腔积液（Hydrothorax）外，倾向评分匹配（PSM）前后组间均无显著差异。PSM前，CA组有32例患者（15.69%）发生胸腔积液，IA组有31例患者（8.45%）发生胸腔积液（P = 0.008），CA组的胸腔积液发生率显著高于IA组。PSM后，尽管差异减小（P = 0.066），但CA组的胸腔积液发生率仍高于IA组（26例患者，16.05% vs. 15例患者，9.26%）。

3.4 风险因素

单变量分析显示，酗酒史、吻合位置、肿瘤分化程度、临床N分期、病理T和N分期、病理TNM分期以及淋巴血管侵犯等因素显著影响OS。进一步的多变量Cox回归分析确定病理T3分期（P = 0.002）和病理T4分期（P = 0.009）是OS最关键的决定因素。同样，单变量分析表明，吸烟史、酗酒、吻合位置、肿瘤分化、临床N分期、病理T和N分期、病理TNM分期以及淋巴血管侵犯是影响DFS的显著因素。多变量Cox回归进一步强调，病理T3分期（P = 0.009）、病理T4分期（P<0.001）、病理N3分期（P = 0.037）和淋巴血管侵犯（P = 0.023）是DFS最有影响力的预后因素。

4 讨论

这项回顾性队列研究比较了中下段胸段ESCC患者中CA与IA的长期生存结果。结果表明，在整个队列中，CA与优于IA的OS和DFS相关。然而，在应用PSM调整基线混杂因素后，这些生存优势减弱且不再具有统计学意义。

在匹配前分析中观察到的CA的OS和DFS益处与先前的研究一致，这些研究表明CA可能有助于实现更广泛的切除边界和更广泛的淋巴结清扫，从而可能减少局部复发并改善肿瘤学结局。我们的数据显示，CA组与IA组相比，清扫了显著更多的淋巴结站数（>7站），这可能部分解释了其最初的生存优势。值得注意的是，病理T3/T4分期和淋巴血管侵犯与较差的OS和DFS独立相关。这些发现强调，晚期肿瘤侵袭和侵袭性生物学行为超过了吻合技术对生存的影响。

ESCC的预后受多个潜在重叠因素的影响。虽然目前的护理标准优先考虑新辅助治疗后的手术切除，但手术变量仍然是结局的关键决定因素。我们的研究调查了吻合位置对生存的影响，结果表明观察到的差异可能从根本上源于淋巴结清扫的差异。值得注意的是，CA组与IA组相比，清扫超过7站淋巴结的患者比例显著更高——这一发现与先前的研究一致。尽管PSM减弱了生存差异，并且在匹配队列中CA未显示出相对于IA的统计学显著生存优势，但两组之间在OS和DFS方面存在临床相关差距。这种趋势表明，延长随访时间和更大的患者队列可能会放大这些差异，随着时间的推移可能揭示CA更清晰的生存益处。未匹配分析中观察到的生存差距与以下假设一致：CA有助于更广泛的淋巴结清扫，从而处理隐匿性微转移并减少局部复发。

当与You等人的荟萃分析结合来看时，突显了ESCC手术决策中的一个关键张力：生存结局与术后发病率之间的平衡。虽然我们的未匹配分析最初表明CA具有生存优势，但在PSM后这种益处的减弱强调了基线因素（如淋巴结清扫范围和肿瘤生物学）的混杂影响。然而，IA较低的并发症发生率——尤其是吻合口漏（在You等人的研究中，CA的RR = 2.76）——可能通过减少辅助治疗的延迟和保持生活质量来缓解其理论上的生存劣势。

将我们研究的发现与Li等人的工作整合，为吻合位置、淋巴结清扫范围和ESCC生存结局之间的关系提供了一个细致的视角。虽然两项研究都强调了CA的潜在生存优势，但这些益处的机制似乎与淋巴结清扫范围（尤其是上纵隔区域）内在相关。值得注意的是，Li等人发现CA组在喉返神经（RLN）相关淋巴结站（105, 106recL/R）的清扫明显更广泛，这与上纵隔复发率（7.1% vs. 15.7%, P<0.001）和淋巴结复发率（19.1% vs. 28.4%, P<0.001）降低相关。这些结果表明，CA有助于对RLN区域（ESCC复发的常见部位）的隐匿性微转移进行更优的整体切除。

这些集体发现突显了外科技术、解剖学通路和肿瘤学精度在ESCC管理中的关键相互作用。通过CA实现的优异上纵隔淋巴结清扫——尤其是在RLN盆地等高风险区域——可能破坏了IA方法因其在可视化和切除主动脉弓上结构方面的技术限制而可能不完全处理的转移途径。从进化外科的角度来看，这些结果主张从二元技术比较转向以质量为导向的指标，特别是包含双侧RLN淋巴结清扫的标准化淋巴结清扫模板。未来的试验应同时按吻合方法和实现的淋巴结收获进行分层，以区分它们的个体贡献，同时考虑学习曲线效应，因为CA的技术要求可能在非专科中心引入性能偏倚。

重要的是探讨IA联合术后放疗（PORT）（特别是靶向上纵隔淋巴结）是否可以为不适合广泛淋巴结清扫的患者（如老年患者或肺功能差的患者）提供与CA相当的局部控制。IA联合PORT可能提供一种替代方法，在不适合广泛淋巴结清扫的患者中实现更好的局部控制，这些患者可能因健康状况受损或解剖学考虑而存在禁忌症。在这种情况下使用PORT可能有助于靶向纵隔区域的残留微观疾病，从而可能改善局部控制而无需广泛的淋巴结清扫。必须考虑潜在益处与这些脆弱人群中与放射治疗相关风险之间的平衡。未来的研究可以进一步阐明这种联合方法在局部控制、DFS和OS方面是否提供相当的长期结局，特别是对于不适合全面手术干预的患者。通过纳入这一考虑，可以更好地指导个性化决策，根据患者的个体健康状况和疾病特征优化治疗策略。

本研究存在回顾性设计固有的几个局限性。首先，未测量的混杂因素，如外科医生经验、精确肿瘤位置和辅助治疗依从性，可能影响了结局。其次，单中心设计和PSM后适中的样本量限制了普遍适用性，单中心手术专业知识的同质性（例如，CA/IA的选择是否受外科医生经验影响）可能带来潜在偏倚及其对普遍适用性的影响。第三，54个月的中位随访时间虽然可观，但可能无法捕获极晚期复发。然后，我们的研究缺乏按个体站点的淋巴结详细分类。这是由于病理报告中使用NCCN指南进行分期，该指南通常将淋巴结受累分为更广泛的组别，而不区分个体站点。最后，尽管进行了PSM调整，但选择CA与IA缺乏标准化标准引入了残余选择偏倚。

5 结论

这项回顾性队列研究发现，对于中下段胸段ESCC，CA最初与优于IA的OS和DFS相关，但在平衡基线协变量后，这种优势减弱。