局部晚期头颈部鳞癌新辅助化疗免疫联合治疗的安全性与疗效：一项提升病理缓解及生存预后的回顾性研究

本回顾性研究系统评估了新辅助化疗免疫联合治疗（基于PD-1抑制剂与紫杉类/铂类/吉西他滨/氟尿嘧啶方案）在局部晚期头颈部鳞癌（HNSCC）患者中的应用。结果显示，该方案显著提升病理完全缓解率（pCR，25.6%）和主要病理缓解率（MPR，41.5），R0切除率达95.1%，且1年无病生存（DFS）和总生存（OS）分别为80.5%和93.7%，治疗相关不良事件（TRAEs）可控（3/4级发生率14.6%），为优化局部晚期HNSCC治疗策略提供了重要临床依据。

　　

1 Introduction

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，每年导致约50万人死亡，其发病率因吸烟、饮酒和人乳头瘤病毒（HPV）感染等高风险因素而逐年上升。约60%的患者在确诊时已处于局部进展期，即便接受包括手术、放疗和化疗在内的综合治疗，5年生存率仍低于50%，远处转移和局部复发风险较高。因此，开发更有效的治疗策略迫在眉睫。

新辅助治疗作为术前治疗手段日益受到关注，旨在通过缩小肿瘤体积降低术后复发率并改善患者生存预后。尽管既往III期临床研究未显示单纯新辅助化疗可改善局部晚期HNSCC患者生存，但免疫检查点抑制剂在复发或转移性HNSCC中的成功（如KEYNOTE-048试验）推动了其在围术期应用中的探索。新辅助免疫治疗可通过诱导原发性病灶中组织驻留记忆T细胞的克隆扩增及增强肿瘤微环境免疫应答，潜在地改善患者生存。然而，单药免疫治疗的病理缓解率较低（MPR仅为5.9%-15%），提示需联合其他治疗以增强抗肿瘤免疫。

为进一步提高病理缓解率，研究者将目光转向化疗与免疫的联合策略。化疗可直接杀伤肿瘤细胞、促进抗原释放并激活炎症性肿瘤微环境，从而支持抗原交叉呈递和抗肿瘤免疫应答，此为新辅助化疗免疫联合治疗的理论基础。尽管多项研究显示该联合方案可改善肿瘤局部控制、降低远处转移风险并提高患者长期生存，但目前仍缺乏足够证据确认其长期生存获益，且有限样本量难以全面评估其真实临床效果。

自2019年起，本研究团队对局部晚期HNSCC患者实施新辅助化疗免疫联合方案，采用紫杉类（白蛋白结合型紫杉醇或紫杉醇）、吉西他滨、铂类、氟尿嘧啶及程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂的组合 regimen，并根据患者具体情况个体化选择免疫治疗方案。本研究旨在通过回顾性分析接受该联合治疗并手术切除的患者数据，评估其有效性及安全性，为治疗策略优化提供理论支持。

2 Materials and methods

本研究回顾性纳入2019年1月至2024年5月期间于湖北省肿瘤医院接受新辅助化疗免疫治疗后根治性手术的局部晚期HNSCC患者。入组标准包括：年龄18-75岁、体力状况（PS）评分0-1分、经组织学证实为口腔、口咽、喉或下咽来源的鳞癌、根据AJCC第8版分期为III-IVB期、经多学科评估确认无可切除的远处转移灶，且术前完成至少2周期新辅助治疗。研究遵循《赫尔辛基宣言》，经医院伦理委员会批准（审批号：LLHBCH202YN-078），因属观察性研究无需患者签署知情同意。

临床数据收集包括人口学特征、肿瘤原发部位、HPV16状态（口咽癌）、临床分期、新辅助治疗方案与周期、影像学评估结果、手术细节、术后并发症及病理诊断与分期。术后患者需每3个月接受CT或MRI评估，并通过电话或门诊进行至少1年随访。

新辅助治疗方案经多学科讨论并结合患者意愿确定，化疗方案包括：1）TP方案（白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m²或紫杉醇175 mg/m²+顺铂75 mg/m²，第1天静脉输注）；2）GP方案（吉西他滨1000 mg/m²第1、8天+顺铂75 mg/m²第1天）；3）DPF方案（多西他赛75 mg/m²+顺铂75 mg/m²第1天+氟尿嘧啶750 mg/m²持续输注第1-5天）。PD-1抑制剂包括信迪利单抗200 mg、替雷利珠单抗200 mg、卡瑞利珠单抗200 mg、特瑞普利单抗240 mg、帕博利珠单抗200 mg或斯鲁利单抗200 mg，均于每周期第1天静脉给药。新辅助治疗结束后2-4周安排手术，若因不良反应延迟超过7周则定义为手术延迟。

不良事件管理遵循标准化流程：血液学毒性（如白细胞减少、贫血、血小板减少）采用G-CSF、输血、血小板生成素或剂量调整处理；非血液学事件（如恶心、免疫性肠炎）使用止吐药、止泻药、糖皮质激素或暂停PD-1抑制剂。多学科团队（MDT）每周监测患者并根据CTCAE v5.0标准调整治疗。

主要终点为无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。DFS定义为从新辅助治疗开始至首次复发、远处转移或任何原因死亡的时间；OS定义为从新辅助治疗开始至末次随访或任何原因死亡的时间。次要终点包括术前影像学反应、病理反应（MPR和pCR）及治疗相关不良事件（TRAEs）。影像学反应根据RECIST 1.1标准评估，客观缓解率（ORR）为完全缓解（CR）与部分缓解（PR）之和。MPR定义为原发肿瘤中存活肿瘤细胞比例≤10%，pCR定义为原发肿瘤和淋巴结样本中无存活肿瘤细胞，存活肿瘤细胞比例>10%则为不完全病理缓解（IPR）。TRAEs根据CTCAE v5.0分级。

统计学分析采用Kaplan-Meier法评估DFS和OS，连续变量以均值±标准差或中位数（范围）表示，组间比较使用Mann-Whitney U检验或t检验；分类变量以频数和百分比表示，组间比较使用卡方检验或Fisher精确检验；生存差异使用log-rank检验评估。P<0.05认为差异有统计学意义。分析使用GraphPad Prism 9和IBM SPSS 24完成。

3 Results

共82例患者纳入分析，中位年龄59岁（范围33-75），男性占比84.1%（69例）。48.8%患者PS评分为0，51.2%为1。肿瘤原发部位以口腔（50.0%，41例）和口咽（24.4%，20例）为主，其次为喉（14.6%，12例）和下咽（11.0%，9例）。36.6%患者有吸烟史，57.3%有饮酒史。口咽癌中p16阳性率为35.0%（7例）。临床分期以T4（47.6%，39例）和N2（57.3%，47例）为主，IVA期患者占64.6%（53例），9.8%患者存在淋巴结外侵犯（ENE）。

新辅助治疗中，93.9%患者接受TP方案化疗，PD-1抑制剂以信迪利单抗（47.6%）和帕博利珠单抗（20.7%）最常见。39.0%患者接受2周期治疗，61.0%接受≥3周期。手术中位间隔时间为25天（范围12-59天），95.1%患者实现R0切除，11例患者出现术后并发症（如皮瓣尖端坏死、咽瘘、感染和手术部位出血），无30天或90天内死亡或严重手术并发症。

影像评估显示ORR为79.3%（CR 6.0%，PR 73.2%）。病理分析显示MPR率为41.5%，pCR率为25.6%。中位随访16个月（范围3-48个月）时，92.7%患者存活，79.3%无复发。17例（20.7%）出现疾病进展，6例（7.3%）死亡。1年、2年和3年DFS率分别为80.5%、80.5%和66.5%，OS率分别为93.7%、93.7%和88.2%。

安全性方面，93.9%患者出现TRAEs，3/4级发生率为14.6%，无5级事件。最常见TRAEs为白细胞减少（69.5%）、贫血（65.9%）和恶心呕吐（45.1%）。

病理反应相关因素分析显示，肿瘤原发部位和PS评分与病理反应显著相关（P=0.026和P<0.001），HPV阳性口咽癌患者病理反应更优，但HPV感染非唯一决定因素。此外，IPR患者术后并发症发生率更高（10/11，P=0.011）。影像与病理反应一致性分析显示，ORR与pCR显著相关（P<0.001）。

亚组分析显示，PS评分0患者DFS和OS显著优于PS评分1患者（P=0.0007和P=0.02）。MPR患者DFS和OS优于IPR患者（P=0.004和P=0.03），但pCR与IPR患者生存差异无统计学意义。有头颈部放疗史患者DFS和OS显著较差（P=0.0014和P<0.0001）。术后并发症和治疗周期数未显著影响生存。多因素分析显示，既往头颈部放疗史是DFS的独立预测因子（HR=2.89，P=0.044）。

4 Discussion

本研究证实新辅助化疗免疫联合治疗可显著提高局部晚期HNSCC患者病理缓解率，且安全可控。3/4级TRAEs发生率为14.6%，低于既往报道，且无患者出现治疗期间疾病进展。

尽管新辅助化疗免疫联合治疗尚未成为标准疗法，但其临床价值已获多项研究支持。KEYNOTE-048等试验奠定了免疫联合化疗在晚期HNSCC中的一线地位，为本研究方案提供理论依据。本研究pCR和MPR率分别为25.6%和41.5%，1年DFS和OS率达80.5%和93.7%，与同类研究结果一致。

79.3%的ORR表明化疗与免疫具有协同增效作用，其临床价值体现在三方面：将不可切除肿瘤转化为可切除；提高R0切除率；为功能保留手术创造条件。影像与病理反应显著相关，但传统影像评估仍存在局限性，需构建多因素预测模型。

HPV阳性患者显示出更好的病理反应和生存获益，但联合方案可能逆转HPV阴性肿瘤的免疫抑制微环境。PS评分0患者因生理状态和免疫功能更优，可获得更佳治疗应答。治疗周期数分析提示，2周期后影像评估再决定是否追加治疗可优化疗效，避免IPR患者疾病进展风险。

本研究局限性包括回顾性设计带来的选择偏倚、样本量有限及中位随访时间较短。未来需通过多中心前瞻性研究和长期随访进一步验证该策略的临床获益。

综上，新辅助化疗免疫联合治疗可显著改善局部晚期HNSCC患者病理缓解、手术切除率和生存结局，且安全性良好，尤其适用于HPV阳性及PS评分0患者，有望成为该群体潜在治疗策略。