综述：阿片类和兴奋剂使用障碍的新兴神经调控治疗

《Frontiers in Human Neuroscience》：Emerging neuromodulation treatments for opioid and stimulant use disorders

本综述系统阐述了针对阿片类（OUD）与兴奋剂（StUD）使用障碍的神经调控前沿疗法，重点探讨了深部脑刺激（DBS）、重复经颅磁刺激（rTMS）及低强度聚焦超声（LIFU）等创新技术如何靶向成瘾神经环路（如伏隔核NAc、背外侧前额叶DLPFC），为缺乏有效药物的StUD和疗效不足的OUD提供了突破性治疗方向。

　　

1 引言

过去十年间，阿片类和兴奋剂使用导致的死亡人数急剧上升。尽管美国食品药品监督管理局（FDA）已批准三种治疗阿片使用障碍（OUD）的药物，但目前尚无针对兴奋剂使用障碍（StUD）的获批疗法。即便对于OUD，在芬太尼广泛使用的背景下，复发和过量用药率仍居高不下，凸显了对更有效治疗手段的迫切需求。成瘾神经环路的功能障碍是物质使用障碍的核心机制，这为神经调控技术干预提供了理论依据。

2 阿片类和兴奋剂使用障碍的标准治疗

目前，OUD的药物治疗主要依赖三种靶向μ-阿片受体的药物：美沙酮（全激动剂）、丁丙诺啡（部分激动剂）和纳曲酮（拮抗剂）。美沙酮维持治疗具有最高的治疗保留率，但其镇静效应和每日需到限定机构服药的要求限制了可及性。丁丙诺啡虽可延长给药间隔，但患者保留率低于美沙酮。纳曲酮因需先戒断且对渴求的直接缓解作用有限，其依从性更低。

对于StUD，目前尚无FDA批准的药物。行为干预中，应急管理（提供金钱奖励换取阴性尿检）是唯一能显著增加可卡因阴性尿检率的干预措施，但其真实世界可用性有限且 abstinence 率仍低于20%。超说明书使用的抗惊厥药、抗抑郁药、抗精神病药等多类药物均未显著改善尿检结果。

3 新兴的神经调控治疗

3.1 非侵入性脑刺激技术

重复经颅磁刺激（rTMS）通过交变磁场诱导电流，调节特定脑区神经元活动，是FDA批准的抑郁症、强迫症等疾病的治疗方法。其最常靶向的区域是左背外侧前额叶皮层（DLPFC）。高频rTMS刺激该区域被假设可通过减少渴求、降低药物线索反应性及改善决策能力来干预成瘾的“渴求/期待”阶段。多项大型假刺激对照试验表明，左DLPFC rTMS能降低StUD患者的药物渴求，对OUD患者的线索诱导渴求也有效果。然而，研究结果存在异质性，可能源于线圈类型、靶向准确性、参数优化及治疗保留率差异。新型间歇性θ脉冲刺激（iTBS）可缩短治疗时间，加速rTMS方案（5天内完成全疗程）对抑郁症有效，也为物质使用障碍的治疗带来新希望。

其他非侵入技术如经颅直流电刺激（tDCS）和经颅交流电刺激（tACS）也展现出潜力。tDCS通过阳极/阴极刺激增强或降低皮层兴奋性，tACS则通过 fluctuating current 诱导突触可塑性。与rTMS相比，它们设备更便携、廉价，但刺激聚焦性较差。研究显示tDCS作用于DLPFC可降低对可卡因、甲基苯丙胺和海洛因的渴求。tACS的研究较少，初步显示其可改善多种物质使用障碍患者的抑制控制和行为灵活性。

3.2 深部脑刺激（DBS）

DBS通过植入电极向深部脑区输送电流，是治疗晚期运动障碍的标准疗法。其治疗机制可能包括高频刺激（>130 Hz）产生的可逆性“损毁”效应以及对异常神经网络活动的调节。临床前研究表明，伏隔核（NAc）DBS可减少啮齿类动物的觅药行为。在 reinstatement 模型中，接受NAc DBS的大鼠在 reintroduction of drug-associated cues 后，为获取可卡因的压杆次数显著减少。

多项小规模人体研究初步证实了连续NAc DBS治疗难治性StUD和OUD的可行性。大多数研究报告患者保持戒断或药物使用量/频率减少，且未出现严重不良事件。例如，一例难治性甲基苯丙胺障碍患者在接受双侧NAc DBS一年后保持戒断，渴求、情绪、生活质量等多方面改善，PET成像显示其纹状体多巴胺转运体结合增强，提示脑内多巴胺功能正常化。另一项针对难治性OUD的前瞻性研究显示，4名患者中2人完全戒断，1人用药频率和严重度下降。

DBS可提供持续治疗，随访要求低于美沙酮维持治疗。但其编程优化过程复杂，可能成为障碍。远程编程系统和可记录局部场电位（LFP）的新设备改善了其可行性。LFP记录使得识别行为相关脑信号（如 reward anticipation 或渴求的生物标志物）并实现闭环DBS（仅在检测到病理信号时刺激）成为可能。在一名OUD和StUD患者中，研究者于左NAc shell识别出药物线索特异的低频（1–7 Hz）脑电信号，刺激该区域可减弱此信号及渴求评分，展示了将特定生物标志物用于闭环调控的潜力。

3.3 聚焦超声

低强度聚焦超声（LIFU）是一种无需开颅手术或植入设备即可刺激深部脑结构的新技术。其通过机械传导效应调节神经元活动，参数不同可产生兴奋或抑制效应。一项初步开放标签研究对4名OUD患者进行双侧NAc LIFU治疗（60或90 W剂量），证明了其安全性。接受90 W剂量的两名患者治疗后急性期及90天时对物质的渴求均下降。后续一项研究（N=8）也显示，90–100 W超声照射NAc后，患者的线索诱导渴求减少，物质使用持续下降。目前有多项LIFU治疗物质使用障碍的活性研究正在进行中。

4 讨论

当前物质使用障碍的治疗标准严重不足，许多患者对现有疗法无效。靶向功能障碍成瘾神经环路的神经调控技术显示出巨大潜力。然而，该疾病特性导致复杂治疗试验的患者保留率低，加之缺乏可靠结果衡量标准和生物标志物的共识，阻碍了其向FDA批准所需的临床开发进程。

未来努力方向包括将减少物质使用（而非完全戒断）标准化为主要结局指标，并开发客观生物标志物。功能磁共振成像（fMRI）线索反应性是一个备受关注的潜在替代终点，其可识别与物质使用严重度、治疗结果和复发风险相关的纹状体、杏仁核、前额叶皮层和脑岛激活。事件相关电位（ERP）等脑电图（EEG）生物标志物具有更高时间分辨率，也可能成为更实用的终点。

未来的随机对照试验设计需考虑患者护理的实际问题，以确保干预措施在研究背景外更大范围内的可行性。加速TMS和LIFU等新技术通过缩短干预时间和更直接靶向 reward circuitry，有助于实现这一目标。随着神经调控技术的持续优化和神经环路认识的深入，其疗效有望进一步提高，最终改变物质使用障碍的治疗格局。