头颈癌放化疗后10年吞咽障碍与生活质量研究报告：一项横断面研究

《Head & Neck》：Patient-Reported Dysphagia and Swallowing-Related Quality of Life up to 10?Years After (Chemo)radiotherapy for Head and Neck Cancer: A Cross-Sectional Study

本横断面研究揭示了头颈癌(HNC)患者在接受根治性放化疗(CRT)后6个月至10年内，患者自报吞咽困难(EAT-10)和吞咽相关生活质量(swQOL, MDADI)的长期影响。研究发现，高达71%的患者存在吞咽障碍，22%报告swQOL不佳，且结局与治疗后的时间无关。该研究为HNC生存护理和减轻吞咽障碍的持续性负担提供了关键数据。

　　

引言

头颈癌(HNC)治疗后的长期或晚期辐射相关吞咽困难(RAD)的缓解策略在过去几十年中持续受到关注。尽管有更精确的放疗技术、降低吞咽器官风险(SWOARs)的辐射剂量、预防性锻炼、治疗降级以及合理使用饲管等策略，但临床医生仍在治疗后数年遇到患有RAD的患者。RAD可导致吸入性肺炎、饲管依赖、营养不良、健康相关生活质量(QOL)差以及焦虑和抑郁。随着人乳头瘤病毒(HPV)相关口咽癌的患病率增加，更多患者在HNC治疗后寿命延长，这带来了不断升级的挑战，如医疗保健使用和成本增加。基于患者报告结局指标(PROMs)的可靠数据对于识别风险患者和理解RAD对HNC幸存者健康和福祉的影响至关重要。然而，基于患者自我报告的长期或晚期RAD患病率及其影响的数据仍然有限，许多现有文献仅报告治疗后最多2年的自我报告数据。因此，需要高质量、大规模的研究使用经过验证的PROMs来量化和理解长期RAD的性质，为生存护理模型提供信息，并提供患者教育。

本研究旨在检查根治性放化疗后6个月至10年的HNC患者中患者报告的吞咽困难和吞咽相关生活质量(swQOL)，估计患者报告的吞咽困难和swQOL的患病率和关联，并探讨患者报告的问题与临床特征、治疗相关症状和治疗后时间之间的关联。

方法与材料

本研究获得了机构人类研究伦理委员会的批准，通过填写和提交问卷意味着同意参与。

研究设计与参与者

这是一项横断面研究，在单一时间点收集了在Peter MacCallum癌症中心接受根治性放化疗后6个月至10年的患者报告的吞咽问题数据。潜在参与者通过头颈单元患者数据库识别，并筛选其医疗记录以确定资格。邀请符合以下条件的患者参与：诊断时年龄超过18岁；诊断为任何分期(I–IV)的鼻咽癌、口咽癌、下咽癌或喉癌；接受调强放疗(IMRT)，伴或不伴化疗，以治愈为目的；自初始治疗后无病生存。患者必须能够通过选择参与来表示同意，并能阅读英语、中文（简体）或越南语。排除标准包括有头颈部手术史（治疗后颈清扫除外）或有记录可能影响吞咽功能的医疗状况（如中风、神经系统疾病、气管切开术）。

数据收集

向潜在参与者发送参与邀请和问卷副本。问卷包括进食评估工具(EAT-10)、M.D. Anderson吞咽困难量表(MDADI)和美国国家癌症研究所(NCI)患者报告结局版本的不良事件通用术语标准(PRO-CTCAE)中的五个项目。研究文件通过电子邮件（如果列有电子邮件地址）或邮寄方式发送。除了邀请函和问卷外，还向所有潜在参与者发送了一份有用资源列表。邀请函和资源列表被翻译成中文（简体）和越南语，以增强来自文化和语言多样性(CALD)背景的患者的代表性多样性。采用修改版的Dillman全设计法来最大化回复率。

患者报告结局指标(PROMs)

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  吞咽困难：使用EAT-10评估，这是一个10项工具，使用Likert型反应提供吞咽困难严重程度的测量。项目关注各种吞咽问题的体验，反应从“0”（无问题）到“4”（严重问题）。反应求和创建总分，范围0-40。分数越高反映吞咽问题越严重，分界分数≥3用作异常吞咽的指标。本研究也使用了≥4的分界分数来特异性代表HNC放疗后的吞咽困难。
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  吞咽相关生活质量(swQOL)：使用MDADI评估，这是一个20项工具，使用Likert型反应提供swQOL的测量。项目关注吞咽的感知限制及其对日常活动和QOL的相关影响，反应从“1”（非常同意）到“5”（非常不同意）。计算情感、身体和功能子量表分数，并求和创建综合分数，范围20-100。分数越高反映swQOL越好。综合分数<60代表“差”的swQOL，60-79之间为“足够”，≥80为“最佳”。
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  持续性治疗毒性：使用NCI PRO-CTCAE项目提供自我报告的症状毒性测量。回忆期为“过去7天”，选择的项目有五个反应级别，从“无”到“非常严重”。反应评分为0-4。感兴趣的毒性是那些HNC治疗后可能仍然存在并可能影响患者对其吞咽感知的毒性，包括：口干、口腔/咽喉疼痛、味觉改变、牙齿问题和下颌运动。

人口统计学和临床变量

从医疗记录中收集的人口统计学变量包括：性别、出生日期、居住地邮政编码（用于确定偏远程度和社会经济劣势）、诊断时的吸烟状况和饮酒史。临床变量包括：肿瘤部位、肿瘤(T1–T4)和淋巴结分类(N0–N3)、根据美国癌症联合委员会(AJCC) HNC分期第7版（2017年前诊断）或第8版（2017年1月1日起诊断）的总体分期(I–IV)、p16状态（仅口咽原发）、治疗完成日期、放疗剂量和分次方案、化疗药物和方案、颈部放疗（单侧/双侧）、以及喉部、咽缩肌（整体）和腮腺的平均辐射剂量。研究数据使用Peter MacCallum癌症中心托管的REDCap系统输入和管理。

统计分析

数据从REDCap导出，然后导入R进行评分和分析。自我报告测量的反应根据作者指南进行评分，并应用标准重编码。使用已发布的分界分数将EAT-10和MDADI分数重编码为离散变量，包括“病例”（吞咽困难和功能差）或“非病例”。使用描述性统计总结调查应答者和非应答者的患者和临床特征，并总结对自我报告测量的反应以及吞咽困难的患病率。使用单变量和多变量线性回归模型检查自我报告的吞咽问题与患者/临床特征和持续性治疗毒性之间的关联。进行探索性分析，使用单独的多变量线性回归模型检查EAT-10和MDADI综合分数与关键吞咽结构（喉部、咽缩肌、同侧腮腺和对侧腮腺）的平均辐射剂量之间的关联，控制治疗后时间。

结果

参与者流程与特征

问卷发送给962名符合条件的患者，收到626份回复（回复率65.1%）。三份MDADI回复因语言问题缺失。应答者和非应答者在人口统计学、肿瘤和治疗特征方面具有相对均匀的代表性，治疗后时间无差异（应答者平均58.4个月，非应答者56.1个月）。在居住偏远程度和社会经济劣势方面的多样性代表了本中心的分布。CALD患者的代表性足够，但应答者和非应答者之间不均等，非英语背景患者回复率为37%，英语背景患者为67%。

吞咽困难患病率

自我报告的吞咽困难（EAT-10总分≥3）在444名患者中发现（70.9%，95% CI: 67.3%–74.3%）。EAT-10总平均分为10.4 (SD=10.1)。使用更高的分界值（总分≥4），吞咽困难在410名患者中发现（65.5%，95% CI: 61.7–69.1）。高严重度评分（反应为“3”或“4”）最高的项目是：“当我吞咽时，食物卡在喉咙里”（18.5%和13.3%）、“吞咽固体需要额外努力”（16.8%和12.0%）以及“吞咽影响了我进食的乐趣”（10.1%和11.7%）。

吞咽相关生活质量(swQOL)患病率

MDADI综合分数显示138名患者（22.2%，95% CI: 19.1%–25.6%）为“差”的swQOL，201名（32.3%，95% CI: 28.7%–36.0%）为“足够”，284名（45.6%，95% CI: 41.7%–49.5%）为“最佳”。在口咽癌患者亚组(n=438)中，分别有100名（22.9%）、145名（33.2%）和192名（41.1%）患者分数表明“差”、“足够”和“最佳”的swQOL。

持续性治疗毒性患病率

口干是报告最普遍和最严重的毒性，34.0%、13.6%和6.1%的患者在过去7天内经历“中度”、“严重”或“非常严重”的口干。仅18.2%报告无口干症状。口腔或咽喉疼痛是最不普遍的症状，67.1%的应答者报告这在过去7天内完全不是问题。

亚组分析

对于口咽或喉部肿瘤患者，随着T分期的增加，这些患者报告更严重的吞咽困难（更高的EAT-10分数）、更高的吞咽困难患病率（更高的EAT-10分数≥3率）和更差的swQOL（更低的平均MDADI综合分数）。鼻咽肿瘤患者未发现此趋势，下咽肿瘤患者数量太少无法识别任何趋势。对于“早期”（T1-2, N0-2b）HPV相关口咽癌患者(n=255)，平均EAT-10分数为8.4分（满分40，SD=8.7），EAT-10分数≥3的患者比例为67.5% (n=172)，平均MDADI综合分数为79.4 (SD=17.7)，略低于代表“最佳”swQOL的≥80分界值。

联合频率分布分析

通过交叉表探讨了患者报告的吞咽困难（EAT-10总分）和swQOL（MDADI综合分数）之间的关系。除一个异常值外，所有报告无吞咽困难（EAT-10分数<3）的患者均报告“足够”至“最佳”的swQOL（MDADI综合分数>60）。然而，对于确实报告吞咽困难（EAT-10分数≥3）的患者，仅31%报告“差”的swQOL；41%报告“足够”的swQOL，28%报告“最佳”的swQOL。

线性回归分析

在单变量分析中，吞咽困难和swQOL均与居住地（偏远地区患者报告更差的吞咽困难和swQOL）、吸烟状况（当前/既往吸烟者报告更差的吞咽困难和swQOL）、饮酒史（仅MDADI；有重度饮酒史者报告更差的swQOL）、疾病部位（下咽肿瘤患者报告更差的吞咽困难和swQOL）、T分期（随着T分期增加，报告更差的吞咽困难和swQOL）、总辐射剂量（接受70Gy者报告更差的吞咽困难和swQOL）、化疗（接受化疗者报告更差的吞咽困难和swQOL）和颈部放疗（接受双侧颈部放疗者报告更差的吞咽困难和swQOL）相关。吞咽困难和swQOL与诊断年龄、性别、饮酒史（仅EAT-10）或治疗后时间无关。在多变量分析中，居住地（仅MDADI/swQOL）、吸烟状况、疾病部位、T分期和颈部放疗仍然显著，但居住地（EAT-10）、化疗和饮酒史不再显著。持续性治疗毒性（口干、口腔/咽喉疼痛、味觉改变、牙齿问题、下颌运动困难）的严重程度与EAT-10和MDADI分数显著相关。

探索性分析

探索性分析发现，患者报告的吞咽问题（EAT-10和MDADI综合分数）与所检查的四个结构（咽缩肌、喉部、同侧腮腺和对侧腮腺）的平均辐射剂量之间存在显著关联，控制治疗后时间。最强的关联见于咽缩肌平均辐射剂量（EAT-10和MDADI的OR分别为1.8和-3.2）和对侧腮腺平均辐射剂量（EAT-10和MDADI综合分数的OR分别为1.5和-2.8）。

讨论

这是调查(放)化疗后长达10年的HNC幸存者中患者报告的吞咽困难和swQOL的最大规模研究之一。我们的发现提供了全面的患病率数据，71%的患者报告吞咽困难，22%报告“差”的swQOL。本研究采用了稳健的随访方法，达到了65%的回复率，应答者和非应答者之间没有显著的人口统计学或临床差异。我们样本的代表性因其在偏远程度和社会经济地位方面的多样性而进一步增强。

本研究最显著的发现之一是治疗后时间与报告的吞咽问题（吞咽困难和swQOL）之间缺乏关联。由于这些研究的横断面性质，我们无法确定患者报告的吞咽困难和“差”的swQOL是代表自治疗完成以来存在的慢性病症，还是反映了晚期发生的问题的出现。无论如何，患者在治疗后长达十年仍报告问题，这支持了发展生存诊所、创新长期支持机制以及改进吞咽监测与早期识别和干预策略的必要性。

解释治疗后时间的潜在影响因患者报告的问题与观察到的吞咽功能障碍之间已知的差异而进一步复杂化。我们发现，基于EAT-10分数的吞咽困难比基于MDADI分数的差swQOL更普遍。患者吞咽困难症状与其对情绪健康或日常功能影响的评级之间的对比提出了两个重要的行动点。首先，HNC患者表现出一种适应——我们样本中70%的患者在EAT-10上报告吞咽困难，但在MDADI上报告“足够”或“最佳”的swQOL——因此需要研究可能利用这种明显“反应转移”的方法。其次，吞咽是一个复杂的、多因素的结构，因此研究应尽可能包括仪器测量、临床医生评级评估和PROMs的互补视角。

重要的是要承认患病率估计是由推荐的分界分数决定的。EAT-10分界分数≥3代表吞咽困难（或“异常”吞咽）是基于规范数据生成的，因此可能不适合作为HNC人群的筛查工具。当人们治疗后多年，进食和饮水受到多种慢性或晚期毒性的影响，因此需要进一步研究使用仪器测量来更好地了解EAT-10在该人群中的心理测量特性。

本研究确定了与长期幸存者中更差的患者报告吞咽问题相关的风险因素。据我们所知，这是首次发现颈部治疗侧性与长期患者报告吞咽问题相关。虽然颈部治疗侧性在低风险HPV相关口咽癌患者治疗后2年未与临床医生和患者报告结局相关，但我们的结果可能反映了更广泛的患者样本。吸烟史对吞咽结局的影响在文献中受到的关注有限；然而，如放射性骨坏死和喉水肿等毒性在持续吸烟者中可能更普遍， potentially 增加其吞咽困难的风险。吸烟戒烟计划应被视为生存护理的一个组成部分。年龄对长期吞咽功能的影响仍然有些争议。与Aggarwal等人(2019)类似，我们未发现年龄与吞咽问题之间的任何关联；然而，年龄在其他长期研究中已被确定为显著因素。同样，性别在我们的分析中不显著，尽管其他研究已发现女性报告比男性更差的长期吞咽困难和swQOL。进一步确认与更差吞咽结局相关的因素对临床实践特别相关，因为它们可以为针对性干预、筛查计划和护理模式提供信息。

HNC放疗后吞咽困难是多因素的，潜在因素包括纤维化、肌肉萎缩、淋巴水肿、狭窄、张口困难、牙齿不良以及持续性毒性如慢性口干。较低颅神经病变可作为晚期效应发生，影响吞咽效率、安全性和swQOL。本研究中EAT-10报告的吞咽固体比液体问题严重度更高并不奇怪， given 辐射相关软组织损伤对咽部吞咽生理学的影响。慢性口干进一步影响固体通过咽部的有效传输，并且在本研究和