综述：儿童和青少年常见肥胖的遗传学

本综述系统回顾了儿童和青少年肥胖的遗传学研究进展，归纳了GWAS（全基因组关联研究）和候选基因研究的主要发现，指出多基因肥胖（polygenic obesity）与FTO、MC4R等基因变异密切相关，强调了基因-环境互作的重要性，并呼吁未来研究应关注不同人群（如非高加索人群）和更精细的表型分析。

　　

Abstract

儿童肥胖是一个全球性的多因素公共卫生问题。遗传变异影响个体在生命早期阶段发展为肥胖的易感性。根据遗传成分的不同，儿童肥胖可分为综合征性肥胖、单基因肥胖和多基因肥胖。多基因肥胖是最常见的形式，与环境因素有着重要的相互作用。本范围综述旨在识别关于常见遗传变异与儿童和青少年肥胖相关性状之间关联的现有文献。共检索到180项研究，分为全基因组研究、针对选定变异的荟萃分析以及采用靶向基因型方法的原始研究。大多数全基因组荟萃分析是在高加索人群中进行，并共同识别出与肥胖相关性状相关的约40个基因中的100多个变异。已识别的基因与食欲调节和能量消耗有关，尽管在某些情况下它们的功能仍有待阐明。分析靶向变异的研究在不同人群中重复了一些发现。某些基因型显示出不同的关联，可能是由于研究设计、人群和样本量的差异所致。遗传变异对常见儿童肥胖的影响需要在不同人群中进行进一步研究。此外，这些变异的功能效应和临床意义也需要进一步研究。

1 Introduction

儿童超重和肥胖的患病率在几乎所有国家都有所增加。1990年至2022年间，世界大多数地区受影响的儿童和成人数量稳步增长。根据非传染性疾病风险因素合作组织（NCD-RisC）的数据，5至19岁儿童和青少年的年龄标准化肥胖患病率在21个国家（11%）的女孩和35个国家（18%）的男孩中超过20%。肥胖儿童在成年期携带过多脂肪的风险很高，并且可能在早期患上2型糖尿病、高血压和其他非传染性疾病，这可能对其心理社会和情感健康产生负面影响。

儿童肥胖是一种复杂的表型，由遗传易感性、环境因素和胎儿编程相互作用而产生。最被广泛接受的肥胖定义基于体重指数（BMI），这是一个简单但有限的脂肪代理指标。在儿童和青少年中，BMI根据年龄和性别进行调整，以识别体重和身高之间的异常关系。

对于2岁以下的儿童，没有统一的肥胖定义。对于这个群体，使用年龄别身长和年龄别体重图表分析作为识别异常脂肪的代理指标。根据世界卫生组织（WHO）的定义，5岁以下儿童超重定义为身高别体重超过WHO儿童生长标准中位数2个标准差以上。肥胖定义为身高别体重超过同一中位数3个标准差以上。严重儿科（2-20岁）肥胖定义为年龄别BMI > 95th百分位数的120%或BMI ≥ 35 kg/m²。

1.1 Study of Genetic Factors in Childhood and Adolescent With Obesity

表明遗传因素对肥胖贡献的初步观察包括该性状在生物学相关个体（如双胞胎、兄弟姐妹和家庭成员）中的聚集性。影响儿童和青少年肥胖的遗传因素分为三类：(1) 综合征形式，其特征是染色体区域改变，导致一系列临床表型（综合征）；(2) 单基因形式，由具有大效应的单个基因罕见突变引起（例如瘦素、黑皮质素受体4等）；(3) 常见肥胖，是最常见的肥胖形式，是多基因性的，即由众多具有小效应的遗传变异共同贡献。

综合征性和单基因形式的肥胖相对少见。目前，单基因形式的肥胖约占严重、早发性肥胖儿童的7%。该群体中约有3%至5%的儿童存在MC4R基因突变。

遗传力是一个参数，表示表型变异可归因于个体遗传因素的比例，以百分比表示。由于接触环境因素的时间较短，肥胖和BMI在儿童中的遗传力往往比成人更高。狭义遗传力是由于加性遗传因素造成的性状变异比例。BMI的狭义遗传力为42%，常见单核苷酸多态性（SNP）解释了23%的BMI方差。剩下的35%可能归因于低频和罕见变异。遗传变异的贡献在不同BMI水平上有所不同，较高的BMI显示出更大的遗传贡献。

人类基因组序列可用后，开发了新的分析方法来研究人类基因组中变异与肥胖相关表型之间的关联。当前关于影响特定性状的遗传因素的研究使用不同的DNA分析方法，具体取决于研究目的。在过去的二十年中，关于儿童肥胖及相关性状遗传学的研究通过改进研究设计、分析方法、样本量和变异数量而迅速发展。全基因组关联（GWA）研究被广泛用于评估数千或数百万个遗传变异（主要是SNP）与二分或连续性状之间的关联。因此，这种方法需要大量样本量才能获得适当的统计效能。关于遗传对肥胖贡献的大多数发现都使用了这种方法，从而识别出不同基因中的新变异。

与儿童肥胖及相关性状相关的位点数量约为116个，而在成人中，有350多个遗传变异与类似表型相关。然而，评估儿童和青少年常见遗传变异与肥胖相关表型之间关联的研究很少。因此，本研究旨在确定与儿童和青少年多基因肥胖及相关表型相关的常见遗传变异。

2 Methods

本次范围综述遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南。数据库检索包括PubMed和Scopus。我们根据文献的初步检索选择了搜索词列表。

纳入标准包括在人群中进行的人类研究、涉及遗传变异、肥胖及相关表型之间关联的荟萃分析、系统评价和原始研究。合格的表型包括BMI、体重、腰围、与肥胖相关的人体测量指标和身体成分。参与者包括2-18岁的儿童和青少年。研究必须在2006年至2023年间以英语发表在同行评审期刊上。遗传变异包括使用任何基因分型方法的SNP。

排除标准包括叙述性评论、关于综合征性、单基因或其他罕见形式的肥胖或罕见遗传变异（频率<5%）的研究，以及具有不同结果（即胰岛素抵抗、炎症、食欲调节）或未包含与感兴趣表型的关联分析结果或对照组包含成人人群的研究。

定义：儿童：2-9岁的个体。青少年：根据WHO的定义，青春期是介于童年和成年之间的生命阶段，年龄从10岁到18岁。肥胖：根据研究作者的定义。遗传变异：DNA序列的变异。主要是SNP，根据参考SNP集群ID（rs编号）进行识别。

研究分类为：(1) GWA的荟萃分析，这些是使用全基因组方法技术（通常是SNP微阵列）的发现性研究，没有特定的先验假设；(2) 特定先前识别（复制）变异的荟萃分析，包括对先前发现的基因型或与肥胖相关的候选变异的荟萃分析，这些变异已在不同人群中发现和分析；(3) 测试先前发现的变异与肥胖之间关联的原始研究。

数据提取：研究设计、样本量、年龄、种族/民族/原籍国、主要研究变量、关联测量和研究结果由三位作者独立提取。研究通过标题和摘要进行筛选。根据需要分析全文。

质量评估：使用STREGA（加强遗传关联研究报告）报告指南对已识别的GWA和关于儿童和青少年肥胖的荟萃分析进行质量评估。

3 Results

3.1 Literature Search Flowchart

科学文献数据库的检索结果：应用检索标准共识别出3507篇文章。使用灰色文献未识别出有用的来源。

3.2 Findings

本综述确定了180项研究，包括16项使用全基因组方法的研究，8项关于特定变异的荟萃分析，以及155项分析先前识别的遗传变异与肥胖相关性状之间关联的原始研究。最常见的研究设计是队列研究（n = 94）和病例对照研究（n = 45），其次是横断面研究（n = 12）和纵向研究（n = 4）。样本量范围从70到61,111。使用靶向变异的研究样本量差异很大。大多数研究是在学龄儿童或包括儿童和青少年的样本中进行的。最常见的表型是根据WHO定义、疾病控制中心（CDC）定义、当地参考或未指定的肥胖。肥胖是使用临界点（肥胖与非肥胖）作为二分变量进行研究，或表示为与身体成分变异相关的连续性状（即BMI、体重、体脂百分比、腰围和其他人体测量指标）。

GWA研究使用不同类型的SNP微阵列进行基因分型。关于研究靶向变异的研究，最常见的基因分型方法是等位基因判别分析或允许调整选定变异数量的阵列。统计分析根据样本量和协变量的使用，使用方法测试了肥胖相关表型与SNP之间的关联。

在大型样本中进行的GWA研究主要是在高加索参与者中进行的。两项研究在墨西哥裔美国人和墨西哥儿童中使用了全基因组方法，一项在韩国儿童中进行，样本量较小，一项在跨祖先队列中进行。

3.2.1 Quality Assessment of Genetic Association Studies

使用STREGA进行的质量评估显示，总共15项研究（94%）明确定义了研究目标和假设，并使用标准命名法指定了分析的遗传变异。总共14项（88%）报告了研究设计和表型。同样，14项（88%）研究报告了DNA来源、基因分型方法和质量控制程序。12项（75%）研究提供了呼叫率和错误率。只有11项（69%）研究提供了人群特征的详细信息，包括祖先，并解决了潜在的人群分层问题。11项（69%）研究报告了具有置信区间的效应估计值，10项（63%）披露了基因型频率。只有7项（44%）研究报告了对照中的哈迪-温伯格平衡检验，11项（69%）清楚区分了主要分析和次要分析。11项（69%）研究讨论了潜在的偏倚来源；15项（94%）研究提供了相关的研究发现证据。总体而言，这些研究具有中等到高质量，并遵守了关键的STREGA建议，支持了其研究结果的可靠性。

3.3 Meta-Analyses of Genome-Wide Studies

GWA方法在大量参与者中评估全基因组中数千或数百万个SNP作为标记，以获得适当的关联统计效能。最早测试GWA中发现变异的儿童肥胖研究于2007年在德国人群中进行。同年，三项独立研究同时报告了FTO基因内的遗传变异与儿童和成人BMI及肥胖的统计关联。本综述中确定的大多数荟萃分析（表1）使用了多个队列的数据，并分两个阶段进行了新的分析：发现阶段，识别遗传变异与感兴趣表型之间的统计学显著关联；随后在类似样本中进行验证或复制分析。

如表1所示，迄今为止最大的荟萃分析包括了61,111名2至10岁的欧洲血统儿童。该研究确定了25个与儿童BMI相关的位点，其中两个是新的，位于NEDD4L和SLC45A3基因附近。已识别的位点解释了3.5%的BMI方差。

总体而言，这些研究重复了特定变异与肥胖相关性状（如体脂百分比或人体测量指标）之间的关联，并且在某些情况下，在新的位点识别出了新的关联。迄今为止，与儿童和青少年肥胖最常重复关联的变异位于或靠近FTO、TMEM18、MC4R、FAIM2、NRXN3、FOX2P、ADCY3、SEC16B、TNNI3K、BDNF和NEGR1等基因。

在儿童和青少年中进行的最大规模的多族裔研究在发现阶段包括了13,500例病例和15,599例对照。参与者是2至18岁的儿童和青少年，具有欧洲、北美、南美、非洲和东亚血统。样本量和参与者祖先的增加导致早期研究中发现的位点得到确认，并发现了新的变异。在亚洲、非洲和西班牙裔人群中最显著的SNP分别是rs2540031（ADCY9, p = 0.015）、rs6567160（MC4R, p = 8.66×10^?5）和rs56094641（FTO, p = 6.55×10^?6）。

3.4 Meta-Analyses on Replicated Genotypes

关于复制变异与肥胖相关性状之间关联的荟萃分析（表2）根据指定的纳入标准选择了合格的原始研究。这些研究涉及FTO、MC4R、MC3R和ADRB3基因中的一个或多个变异与儿童和青少年肥胖相关表型的关联。

迄今为止，与常见儿童肥胖最常重复关联的变异存在于FTO和MC4R（黑皮质素受体4）基因中。ADRB3编码肾上腺素能受体β3，一种在脂肪组织中表达的蛋白质，参与能量产生。rs4994多态性（也称为Trp64Arg）可能会增加儿童和青少年超重/肥胖的风险，特别是对于东亚人群，因为在不同人群中的研究并未显示出相似的趋势。尽管该关联已在不同研究中重复，但rs4994多态性尚未被GWA识别。

3.5 Association Studies Using Candidate Variants or Previously Discovered Genotypes

关联研究测试了从一到超过一千个在GWA研究中识别出的或提议作为关联候选的基因型，通常样本量比荟萃分析小。在许多人群中，这些是迄今为止进行的关于遗传变异与儿童和青少年肥胖相关表型之间关联的唯一类型的研究。

FTO显示出与肥胖和BMI关联的变异数量最多，约占0.4 kg/m²的差异。最初的研究是在欧洲血统的儿童中进行的，并已被广泛重复。FTO在下丘脑、脂肪组织和骨骼肌中表达，编码一种参与RNA上N⁶-甲基腺苷（m⁶A）和N⁶,2′-O-二甲基腺苷（m⁶Am）去甲基化的Fe(II)和α-酮戊二酸依赖性双加氧酶。这些去甲基化调节关键过程，如RNA稳定性、剪接和翻译，影响能量代谢、脂肪生成和食欲控制。此外，功能研究表明FTO可能调节下游基因，如IRX3，该基因参与脂肪生成和能量平衡，促进高脂饮食诱导的下丘脑瘦素抵抗。此外，FTO调节脂肪生成调节因子RUNX1T1（runt相关转录因子1）的选择性剪接，调节前脂肪细胞分化。

一项关于FTO变异（SNP rs9939609, rs1421085, rs1558902, rs8050136）与儿童和青少年肥胖相关表型关联的荟萃分析包括了来自23项研究的欧洲、亚洲和美洲印第安人参与者，显示了在不同国家和血统、研究设计、样本量和分析模型中进行的研究的重复性。这些分析显示，在不同人群中，对肥胖风险的影响相似，尽管有一些不一致的发现报告。所纳入的荟萃分析显示，该基因中的变异与不同人群和年龄组的超重、肥胖和/或较高BMI存在统计学显著关联。

第二个包含与肥胖及相关表型重复关联变异的基因是MC4R，它编码一种对肾上腺皮质激素和α-、β-、γ-MSH共同的七肽核心特异的受体。这是一个高度多态性的基因，具有许多罕见和常见的变异，包括一些与常见肥胖相关的和/或对BMI有较大影响的变异，导致单基因肥胖。鉴于其低频率，它们对常见肥胖的贡献不显著。该基因中的常见变异（> 5%）对BMI的影响不大。MC4R属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，在许多组织中表达，包括下丘脑。MC4R被其内源性配体α-黑素细胞刺激素（α-MSH，来源于前阿黑皮素原（POMC））激活，导致腺苷酸环化酶刺激，增加环磷酸腺苷（cAMP）水平，进而抑制食物摄入并增强能量消耗。MC4R编码一个GPCR，通过下丘脑瘦素-黑皮质素通路在能量平衡、食欲和饱腹感的中枢调节中至关重要。MC4R中的致病性突变在高达5%的严重儿童肥胖病例中发现，并且在高达0.3%的普通人群中发现。该受体中的大多数变异会降低或导致功能丧失，而其中少数可能会增加其功能。这些效应与食欲调节相关。

跨膜蛋白18（TMEM18）基因在大脑的几个区域表达，包括负责调节摄食行为的下丘脑，在能量调节和肥胖发病机制中具有关键作用。TMEM18表达在肥胖儿童的脂肪组织中下调，与脂肪细胞形成受损和胰岛素抵抗相关。在分子水平上，TMEM18位于核膜，并表现出序列特异性DNA结合活性，表明其在转录调控中的潜在作用。这种蛋白质参与转录抑制，与肥胖的关联尚不清楚。该基因中的SNP变异已在不同研究和人群中与儿童和成人肥胖相关联。根据最近的一项研究，TMEM18是PPARG信号的上游调节因子，驱动健康的脂肪生成，其在脂肪组织功能障碍和肥胖中失调。

SEC16同源物B内质网输出因子（SEC16B）基因也在大脑中表达，并参与过渡内质网位点的组织和蛋白质输出。功能研究已经阐明了其在动物模型脂质代谢和能量摄入中的作用。最近的一项研究表明，SEC16B在乳糜微粒代谢中起着重要作用，这可能为了解该基因变异与人类肥胖之间的关联提供了线索。

其他包含与儿童和青少年肥胖及相关性状关联的SNP变异的基因是Fas凋亡抑制分子2（FAIM2）和神经轴突蛋白3（NRXN3）。前者普遍表达，尽管其生物学活性未知。FAIM2编码一种膜相关蛋白，抑制Fas介导的凋亡，特别是在神经元细胞中。GWA研究已发现FAIM2附近的SNP与BMI增加和肥胖风险相关。尽管其生物学功能尚未完全清楚，但其表达受营养状况调节，在食物剥夺期间下丘脑弓状核中观察到表达增加。

NRXN3编码神经轴突蛋白-3，一种参与神经元通信和突触可塑性的突触细胞粘附分子。GWA研究已发现NRXN3中的变异与腰围增加、BMI和肥胖相关。功能研究表明，NRXN3表达在下丘脑室旁核中响应代谢应激源（如禁食和寒冷暴露）而上调。这些发现表明NRXN3通过中枢神经系统通路影响肥胖，可能影响奖励相关行为和代谢过程。该蛋白质在神经系统中作为受体和细胞粘附分子发挥作用。

叉头框蛋白2（FOXP2）基因普遍表达，编码一种转录因子，是言语和语言正常发育所必需的。其与肥胖的关联尚不清楚。新兴证据表明，FOXP2可能通过增加BMI影响与肥胖相关的代谢过程，特别是在患有神经精神疾病（如精神分裂症）的个体中。此外，表观遗传分析揭示了肥胖个体脂肪组织中FOXP2的差异DNA甲基化模式。这些发现表明FOXP2可能通过涉及能量平衡的神经调节和外周代谢通路的机制导致肥胖。在这种情况下，FOXP2内单个CpG（cg26580413）的甲基化变化与体重变化相关（FOXP2, R = 0.85），并且FOXP2中的拷贝数变异与儿童肥胖相关，并在家族病例对照研究中与肥胖名义上相关。

腺苷酸环化酶3（ADCY3）基因产生一种膜相关酶，催化第二信使cAMP的形成。该基因与MC4R在参与体重调节的下丘脑神经元亚群的原纤毛中共定位。ADCY3中的SNP在全基因组显著性水平上与儿童肥胖及相关性状相关联。ADCY3在瘦素-黑皮质素通路中扮演核心角色，这是一个控制饥饿和能量消耗的关键系统。该通路的功能障碍，例如通过ADCY3功能丧失突变，与严重的早发性肥胖、食欲过盛、胰岛素抵抗和血脂异常相关。此外，该基因的突变可能导致瘦素抵抗，损害大脑在进食后抑制食欲的能力。因此，ADCY3是控制能量平衡的中枢机制的重要组成部分，代表了肥胖和相关代谢疾病的潜在治疗靶点。

TNNI3相互作用激酶（TNNI3K）在心脏中表达，其功能未知。一些SNP变异与儿童期和青春期的BMI相关。这些关联在不同人群中被观察到，包括欧洲、韩国和墨西哥队列。此外，TNNI3K变异与其他位点（如ITIH4）之间的相互作用与儿童肥胖风险相关，表明TNNI3K可能通过复杂的遗传网络影响肥胖。尽管确切机制仍不清楚，但这些发现突出了TNNI3K作为肥胖研究中一个令人感兴趣的基因。

脑源性神经营养因子（BDNF）基因的变异 consistently 与儿童BMI和肥胖相关联。该基因在大脑中广泛表达，主要在下丘脑，并在神经元可塑性以及调节食欲和体重方面扮演相关角色。最近，BDNF与黑皮质素信号通路相关联，表明其在食欲调节中的作用。在人类中，BDNF的罕见突变或缺失与早发性肥胖、食欲过盛和认知障碍相关。循环BDNF水平已被研究作为肥胖的潜在生物标志物，一些研究报告肥胖个体水平降低，尽管发现不一致。此外，体育锻炼已被证明可以提高BDNF水平，为肥胖管理提供了治疗机会。

神经元生长调节因子1（NEGR1）基因仅在大脑中表达，是免疫球蛋白超家族的一员，在发育中的大脑中具有细胞粘附和神经突向外生长的作用。该基因在肥胖发展中的作用仍有待发现。

4 Discussion

GWA研究已经识别出与调节食欲、能量平衡和脂肪组织功能的通路中与BMI和肥胖性状相关的各种位点。多基因肥胖具有与其他复杂性状和疾病（如2型糖尿病或心血管疾病）相似的遗传模式。患有常见肥胖的个体可能携带多种遗传易感性变异，对体重的影响较小。在儿童和青少年中进行的研究已经识别出在成人人群中未被检测到的新变异。这可以通过在较年轻年龄组中发现的较高遗传力以及与成人相比接触环境因素的时间较短来解释。样本量、研究设计、表型和基因分型方法的异质性是所纳入研究的一个关键局限性。例如，已识别的GWA分析了不同的表型，包括使用不同定义的肥胖作为二分性状，这可能会影响肥胖和超重的患病率，不同的表型，如BMI z分数、体脂百分比等，这可能导致不一致的发现，尽管相关性状可能共享遗传变异。

研究间基因分型的差异源于使用不同的微阵列，这些微阵列在SNP内容和数量、覆盖范围、插补质量和其他特征上各不相同，这可能会限制研究结果的可比性。许多研究在对照组中缺乏标准化标准，或者没有考虑人群分层，产生了潜在的偏倚。

Zhou等人进行了一项关于儿童肥胖及相关表型GWA研究的范围综述，发现了肥胖、BMI和肥胖共享的SNP。大多数解决常见肥胖遗传贡献的发现性研究分析了欧洲或高加索人群。在非高加索儿童中进行的GWA研究非常少。其中一项确定的研究是在墨西哥裔美国儿童中进行的，一项在墨西哥儿童中，一项在韩国儿童中。这些研究中的发现重复了一些先前识别的位点、一些生物学上合理的基因和新变异。欧洲或高加索人群的过度代表性限制了本范围综述发现的普遍性。遗传发现，如等位基因频率或遗传结构，在不同种族群体之间存在显著差异。研究混合人群（例如非洲或美洲印第安种族群体）中的遗传风险对于发现祖先特异性风险变异至关重要。在这方面，Zhu和Wang将祖先作图描述为一种评估局部祖先差异的有效方法。与传统GWAS相比，祖先作图允许以较少的多次测试偏倚检测复杂性状的遗传关联。此外，Martin等人检查了遗传关联研究中的全局和局部祖先调整。作者报告称，通过祖先校正估计复杂疾病效应，效能得到提高。这些方法是识别混合种族个体中相关位点的有效工具，可以提供对肥胖遗传基础更准确和更具代表性的理解。根据Loos和Yeo的说法，在一个祖先中识别的位点 across 其他祖先表现出方向一致的关联，尽管效应大小和等位基因频率可能不同。体脂分布也与种族相关。亚洲人群的肥胖率较低；然而，他们患2型糖尿病的风险较高。在非欧洲血统人群中进行的研究已经识别出对常见肥胖贡献较小的新位点。

4.1 Ethnicity and Other Factors Associated With Obesity

肥胖患病率在不同国家和种族群体中有所不同。欧洲和亚洲人群的肥胖率低于35%，而在皮马印第安人和太平洋岛民人群中则高达50%。在美国，肥胖在美洲原住民、夏威夷原住民、西班牙裔和黑人中的比例比白人高10-40%。许多研究报告将种族作为祖先的代理指标。如前所述，儿童和成人肥胖的患病率在大多数国家都在增加，无论遗传背景如何。常见肥胖受一些因素的影响，这些因素在不同人群中也各不相同，例如教育、文化和社会经济条件。Hruby和Hu讨论了社会经济和环境因素（如收入、教育和建筑环境）作为肥胖风险因素的作用。在某些情况下，这些因素与种族密切相关，这可能有助于解释不同国家或一个国家内不同种族之间肥胖患病率的差异。在美国，非西班牙裔黑人妇女和儿童、墨西哥裔美国妇女和儿童、低社会经济地位（SES）的非洲裔美国男性和白人妇女和儿童、美洲原住民和低社会经济地位的太平洋岛民在所有年龄段都受到肥胖的过度影响。与此同时，一些少数群体，如亚裔美国人，肥胖患病率较低。基因-环境相互作用在调节遗传风险方面至关重要，突出了生活方式、社会经济因素和早期生命暴露的重要性。

4.2 Interaction Between Variants and Additive Effects

常见变异或FTO和MC4R中的上位性的 combined 效应已被研究，显示对儿童和青少年肥胖及相关性状有显著影响。关于这种相互作用的最新系统综述包括了12项显示不一致结果的研究。虽然个体变异带来 modest 效应，但它们的累积影响，通过遗传风险评分（GRS）或 polygenic risk scores (PRS) 估计，在评估个体肥胖遗传风险方面是强大的。不同的GRS（也称为多基因风险评分）已在儿童肥胖中进行了研究，通常使用具有小效应和重复关联的变异。迄今为止关于儿童肥胖遗传学的最大规模关联研究（n = 61,111）开发了一个基于25个SNP的GRS，显示与BMI显著关联。Craig等人强调了GRS在预测对生活方式干预的不同反应方面的潜力；他们分析了来自27项研究的数据，包括7928名超重或肥胖的儿童和青少年。一些SNP在饮食和身体活动干预后与BMI和身体成分相关。同样，Yengo等人将GRS与环境行为数据整合，增加了它们的预测价值。因此，GRS的效用超越了预测；它们是有希望的工具，用于解释基因-环境相互作用，并可能指导早期诊断、个性化干预和儿童青少年长期肥胖预防的精准公共卫生策略。大多数GRS是在欧洲血统参与者中开发和测试的，它们在不同人群中的使用需要验证。这些努力最终可能导致开发预测模型和有效的预防策略，以减轻全球儿童肥胖的负担。在更广泛的背景下，这些知识可能支持制定基于证据的公共卫生政策，以降低儿童肥胖的发生率和长期后果。

4.3 Effects of Genetic Variants on the Response to Obesity Treatments in Children

与儿童和青少年肥胖相关的遗传变异的影响已经在旨在诱导儿童减肥的多种干预研究中进行了测试。对这些研究的系统综述和荟萃分析识别出少数对生活方式干预反应具有统计学显著影响的变异（rs12429545, rs10926984, 和 rs543874）。效应大小和95%置信区间（CI）分别为-0.002 (-0.004, -0.001), -0.152 (-0.198, -0.107), 和 -0.002 (-0.003, -0.001)。该研究得出结论，基因变异在儿童和青少年基于生活方式的肥胖干预中似乎扮演次要角色。需要更多高质量的随机对照试验来检验这些效应。

根据从儿童期到成年期的BMI轨迹研究，遗传变异对肥胖风险的贡献在生命过程中保持相对稳定，尽管一些研究表明，某些SNP对肥胖相关性状的影响可能在一个人的一生中发生变化。FTO和MC4R内的变异就是这种情况。

理解儿童肥胖的遗传基础需要一个全面的方法，考虑基于SNP的关联以及非SNP遗传机制，如表观遗传修饰、拷贝数变异（CNV）和基因表达调控。表观遗传机制在转录和翻译水平调节基因表达。它们是表型变异的来源，并且是环境反应的主要中介。