综述：蓝斑-去甲肾上腺素系统对神经血管单元的调节作用：从生理机制到治疗应用

《The FASEB Journal》：Modulation of the Neurovascular Unit by the Locus Coeruleus–Norepinephrine System: From Physiological Mechanisms to Therapeutic Applications

本综述系统探讨了蓝斑-去甲肾上腺素（LC-NE）系统对神经血管单元（NVU）的多维度调控机制。文章深入解析了LC-NE系统通过体积传输释放NE，作用于NVU各类细胞（神经元、胶质细胞、血管成分）上的肾上腺素能受体（ARs），双向调节脑血流量（CBF）和血脑屏障（BBB）通透性的复杂机制。综述不仅阐述了其在生理状态下维持脑内环境稳态的关键作用，更揭示了其在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经疾病病理过程中的重要意义，并为靶向LC-NE通路的神经调控（如VNS、TNS）和药物治疗（如NRIs）提供了坚实的理论依据和应用前景。

　　

2 蓝斑-去甲肾上腺素系统的解剖结构与功能

蓝斑（LC）是位于脑干第四脑室底部的双侧核团，作为大脑中去甲肾上腺素（NE）的主要合成部位，其内超过半数的去甲肾上腺素能神经元通过广泛分布的纤维网络向全脑释放NE。LC神经元可分为背侧较大的多极细胞和腹侧较小的梭形细胞，除NE外还能分泌神经肽Y（NPY）和多巴胺等神经递质。作为脑干网状结构的核心，LC接收来自小脑、丘脑和皮层等区域的直接输入，并向前脑、小脑、脑干和脊髓发出广泛投射。LC-NE系统的激活状态和放电模式（紧张性或相位性放电）对其调节功能至关重要，不同模式的放电可分别促进觉醒、警觉或诱导焦虑样行为。

3 神经血管单元的解剖结构与功能

神经血管单元（NVU）是一个由神经元、胶质细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞）和脑血管成分（内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞、基底膜）组成的动态功能复合体。沿脑血管树分布的不同部位NVU结构各异：软脑膜动脉拥有厚层的平滑肌细胞（SMCs）和内皮细胞，接受来自交感、副交感和三叉神经节的支配；穿透小动脉进入脑实质后其SMC层变薄，被星形胶质细胞终足包裹；脑实质内小动脉壁由单层SMCs和内皮细胞构成；最下游的毛细血管则不含SMCs，其壁由单层内皮细胞构成，基底膜内含周细胞，并被星形胶质细胞终足和某些神经元轴突包裹。毛细血管相关小胶质细胞（CAMs）也附着于毛细血管。NVU的核心功能是调节脑血流量（CBF）和血脑屏障（BBB）通透性，其各细胞组分通过复杂的相互作用实现这一功能。

4 LC-NE系统对NVU组分的影响

LC-NE系统通过体积传输释放的NE作用于NVU各类细胞上表达的肾上腺素能受体（ARs），包括α1-AR、α2-AR、β1-AR和β2-AR等亚型，从而调控其结构和功能活动。

4.1 神经元

神经元表达所有AR亚型。LC-NE系统激活通常可增强神经元放电，招募锥体细胞、生长抑素（SOM）和小白蛋白（PV）中间神经元以及少量血管活性肠肽（VIP）中间神经元，导致锥体细胞激活和去抑制。这些神经元网络的激活通过环氧化酶2（COX-2）和前列腺素E2（PGE2）对血管的直接作用或对血管周围星形胶质细胞的间接作用增加皮层活动和CBF。使用N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）或γ-氨基丁酸（GABA）受体拮抗剂可阻断LC刺激诱导的脑血管舒张反应，证实谷氨酸能神经元和GABA能中间神经元在调节NVU功能中的关键作用。

4.2 神经胶质细胞

4.2.1 星形胶质细胞

星形胶质细胞表达所有AR亚型，其中β2-AR表达最为密集。LC-NE系统通过作用于星形胶质细胞上的ARs影响其Ca²⁺信号、能量代谢、炎症因子合成释放以及生长分化。例如，通过α1-AR触发星形胶质细胞中 prolonged Ca²⁺信号，在终足中Ca²⁺信号诱导磷脂酶A2-花生四烯酸通路，导致20-羟基二十碳四烯酸释放和后续脑血管收缩。通过β-ARs激活增强星形胶质细胞糖酵解并触发乳酸释放。在炎症调节方面，LC-NE系统在不同状态下发挥双重作用：在正常非炎症状态下促进某些炎症因子释放维持其正常水平，而在炎症条件下则通过β-AR激活抑制CX3CL1、CCL2、TNF-α等炎症因子释放并降低Ca²⁺非依赖性一氧化氮合酶（NOS-2）表达。

4.2.2 小胶质细胞

小胶质细胞表达α1-AR、α2-AR、β1-AR和β2-AR亚型，其中β2-AR水平较高。与星形胶质细胞不同，NE在炎症和非炎症条件下均减少小胶质细胞炎症介质的合成和释放。体外实验显示NE通过β2-AR激活上调环磷酸腺苷（cAMP），抑制TNF-α和IL-6等促炎细胞因子表达，并抑制培养小胶质细胞的一氧化氮释放。NE还抑制β-淀粉样蛋白诱导的小胶质细胞细胞因子和趋化因子产生。LC-NE系统还影响小胶质细胞动态和相关功能，通常通过β2-AR激活抑制小胶质细胞迁移和监视，而在阿尔茨海默病模型中，NE增加小胶质细胞迁移和β-淀粉样蛋白吞噬作用。

4.3 血管成分

4.3.1 内皮细胞

内皮细胞表达所有AR亚型。LC-NE系统通过作用于这些受体调节BBB通透性。体内实验显示NE通过α-AR激活增加脑毛细血管内皮细胞通透性和内吞作用；体外实验表明α-AR激动剂苯肾上腺素增强钠荧光素通透性和内吞作用，而β-AR激动剂克伦特罗则产生相反效应。持续NE耗竭可减少紧密连接蛋白occludin和zonula occludens-1（ZO-1）表达，损害BBB完整性。

4.3.2 周细胞

周细胞表达α2-AR和β-AR亚型。研究发现LC去甲肾上腺素能神经元末梢更接近周细胞而非小动脉。在急性脑切片中，NE通过α2-AR介导引起周细胞收缩和毛细血管收缩，而不增加胞质Ca²⁺浓度。有趣的是，谷氨酸可逆转NE引起的周细胞毛细血管收缩效应，这可能是LC-NE系统激活后CBF增加的解释机制之一。

4.3.3 平滑肌细胞（SMCs）

SMCs主要表达α-ARs。体外实验显示NE通过α1-AR激活SMCs中的Ca²⁺反应引起收缩。脑内并非所有SMCs都受去甲肾上腺素能神经元支配，例如软脑膜动脉和脉络丛处的SMCs受颈上神经节交感神经纤维支配。LC-NE系统还通过促进谷氨酸能神经元释放谷氨酸影响SMCs，谷氨酸作用于SMCs上的NMDA受体可引起SMCs松弛和收缩。

5 LC-NE系统对神经血管单元功能的影响

研究LC-NE系统对NVU功能影响的主要方法包括LC电刺激激活系统和药物干扰系统（如DSP-4、6-OHDA）。

5.1 LC-NE系统对CBF的影响

研究发现LC-NE系统对CBF的调节作用存在三种不同结论：激活LC-NE系统可减少rCBF、增加rCBF或无明显影响。这些不一致的结论可能与LC-NE系统的不同激活和干扰方法、CBF检测方法和检测区域的不一致以及动物模型的多样性有关。一个广泛的模型假说认为，LC-NE系统在应激条件下优化CBF调节，通过NE介导的血管收缩重新分配血流到活跃区域。最新研究支持这一假说，证明了感觉刺激后CBF存在"中心-周边效应"，LC-NE系统微调应激条件下的CBF调节，使血流与动态神经活动模式快速精确地对齐，并贡献于血流动力学反应的时空特征。

5.2 LC-NE系统对BBB的影响

研究表明LC-NE系统对BBB通透性具有双向调节功能。一方面，LC-NE系统有助于在病理条件下保持BBB完整性，如高血压、癫痫和神经退行性疾病中，干扰LC-NE系统可加剧BBB泄漏；另一方面，LC电刺激以频率依赖性方式增强BBB通透性，脑室内注射NE也可模拟这种效应。机制上，NE引起的BBB通透性增加部分源于内皮细胞内吞活动增强。LC-NE系统对BBB通透性的双向调节功能可能与其通过影响CBF进而改变流体剪切应力（FSS）来调节BBB结构和功能有关。

6 通过LC-NE系统调节NVU的治疗应用

LC-NE系统损伤与多种脑疾病密切相关，针对LC-NE系统的干预措施特别是电刺激治疗已被证明可改善NVU功能障碍。

6.1 迷走神经刺激（VNS）

VNS通过迷走神经传入纤维将感觉信号传递至孤束核（NTS），NTS通过单突触投射直接投射到LC，从而使VNS通过增强LC活性刺激NE释放。研究表明VNS可在疾病状态下调节CBF并促进NVC，例如在癫痫患者中增加皮层下区域特别是丘脑和小脑的rCBF，在抑郁患者中增加外侧眶额皮层的rCBF。VNS还可降低缺血性卒中、多发性硬化和癫痫等疾病状态下的BBB通透性。目前美国FDA已批准VNS用于治疗抑郁症、癫痫和缺血性卒中。

6.2 三叉神经刺激（TNS）

TNS是一种向三叉神经传递电信号的神经调控技术，可影响包括LC在内的多个关键脑区。研究显示TNS可在健康和病理条件（如癫痫、偏头痛）下增加CBF，并对BBB通透性发挥双向效应：在健康动物模型中增加BBB通透性，而在创伤性脑损伤大鼠模型中降低BBB通透性。临床上TNS主要用于治疗儿童注意缺陷多动障碍，并用于治疗轻度创伤性脑损伤、多发性硬化症和脑性瘫痪引起的感觉运动和认知功能障碍。

6.3 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRIs）

NRIs通过阻断去甲肾上腺素转运体（NET）防止NE重吸收进入突触前神经元，确保更多NE留在突触间隙发挥作用。临床观察表明NRIs可调节CBF，如健康个体中NRI原子oxetine减少中脑、黑质和丘脑区域的rCBF，而增加小脑皮层大部分区域的rCBF。尽管相关研究较少，但体外BBB模型表明NRIs如瑞波西汀对P-糖蛋白具有抑制活性，提示可能改变BBB通透性。NRIs在临床上长期用于治疗精神分裂症、儿童注意缺陷多动障碍和抑郁症等中枢神经系统疾病。

7 局限性与展望

当前研究存在一定局限性，LC-NE系统对NVU的影响在不同条件下表现各异，这些现象的潜在机制尚未完全阐明。技术进步为深入研究提供了工具，如神经递质探针实时准确检测神经递质浓度动态变化，双光子成像技术精确观察NVU细胞形态和功能，光遗传技术结合激活神经元探索不同脑区NE不同释放模式下NVC过程中NVU细胞的变化等。在临床应用领域，需要更多证据增强LC-NE系统与NVU联系的临床相关性，LC-NE系统功能检测技术与NVU功能检测技术的联合应用是必要的研究方法。

8 结论

大量实验研究表明，LC-NE系统显著影响NVU的结构和功能。LC-NE神经元的激活程度和放电模式，以及NE的释放量和作用位点，深刻影响NVU的神经元、胶质细胞和脑血管成分。这种综合调节包括调制CBF和BBB通透性。临床上，激活LC-NE系统的治疗改善了各种脑疾病中的NVU功能障碍，为未来治疗提供了参考。