急性缺氧暴露对青年静息铁调素水平的影响：一项随机交叉对照研究

本研究探讨了2小时急性缺氧暴露（FiO2：12.5%）对健康青年静息期铁调素（Hepcidin）昼夜节律的影响。结果表明，缺氧虽能显著提升促红细胞生成素（EPO）水平，但未抑制铁调素的生理性升高，且未观察到红细胞铁调素调节因子（ERFE）的变化。这提示短期缺氧可安全诱导促红细胞生成反应而不破坏铁代谢稳态，为运动员高原训练策略提供了重要理论依据。

　　

1 引言

铁调素（Hepcidin）作为调控全身铁稳态的关键激素，其水平升高会抑制膳食铁吸收和巨噬细胞铁回收，防止铁过载。但过度升高的铁调素可能增加铁缺乏风险。近年研究表明，剧烈运动可升高循环铁调素水平，被认为是运动人群常见铁储备减少的诱因之一。鉴于铁在氧运输中的不可或缺作用，铁缺乏会导致耐力下降、疲劳和运动表现受损。因此，干预以降低铁调素水平可能增强铁可用性，缓解铁缺乏相关的性能下降。

静息铁调素受多种生理因素影响：高铁储备和系统性炎症（尤其由白细胞介素-6介导）促进其分泌，而促红细胞生成活性增强（如失血或缺氧暴露）则抑制其表达。值得注意的是，静息时铁调素呈现明显的昼夜节律——从早6点至下午3点上升2-6倍，随后逐渐下降。运动科学领域大量研究聚焦于通过营养干预（如碳水化合物补充）和抗炎策略抑制运动后铁调素升高，但少有研究考察缺氧等生理刺激能否影响静息铁调素及其昼夜变化。

缺氧环境暴露可能成为降低静息铁调素的策略。缺氧触发促红细胞生成反应以补偿氧可用性降低，包括肾脏释放促红细胞生成素（EPO）促进骨髓红细胞增殖分化，并刺激红细胞铁调素调节因子（ERFE）产生，进而抑制肝脏铁调素合成。运动员研究表明，持续数天至数周的低压或常压缺氧可抑制铁调素水平并增强铁吸收。

尽管长期缺氧的促红细胞适应已明确，但急性缺氧暴露的生理效应日益受到关注。新近研究表明即使短暂缺氧也能刺激EPO产生，但关于ERFE和铁调素反应的研究仍有限，且主要关注运动后铁调素活性。因此，本研究考察急性缺氧暴露对全天静息铁调素水平的影响，假设2小时缺氧暴露将增加EPO和ERFE水平，进而抑制暴露后6小时内静息铁调素的典型昼夜上升。

2 材料与方法

11名健康非吸烟者（9男2女）参与本研究，平均年龄24±3岁，身高172.3±6.1 cm，体重64.8±6.5 kg，体脂百分比14.5±4.8%。女性参与者自然月经且在月经周期前10天内完成暴露。采用单盲随机交叉设计，完成2小时坐位休息的缺氧（HYP；FiO₂：12.5%）或常氧对照（CON；FiO₂：20.9%）环境暴露，两次试验间隔至少7天洗脱期。试验前24小时禁止酒精、咖啡因和剧烈运动，并要求记录和重复前日饮食。

所有试验在同一时间开始以控制EPO和铁调素的昼夜变化。参与者早8点到达实验室，经过10小时过夜空腹后，休息5分钟测基线血压和体成分，随后在8:20–8:30 am采集基线静脉血。之后食用标准化早餐，进入环境舱坐位休息2小时（ hypoxia或normoxia暴露9:00–9:10 am开始）。暴露后，参与者转入常氧环境再休息6小时。静脉血样本在基线、暴露后即刻及暴露后2、4、6小时采集。

期间持续监测经皮氧饱和度（SpO₂）和心率（HR），每30分钟平均；血压在进入环境舱前、暴露期间每30分钟及出舱后5和30分钟测量。每30分钟用2018路易斯湖AMS评分评估急性高山病症状。所有参与者完成缺氧暴露，两人在120分钟时报告轻度头痛，无其他AMS症状。

饮食由注册营养师根据日本膳食参考摄入量（2020）个体化规划，标准化早餐和午餐的组合宏营养素比例为14.1±0.8%蛋白质、25.2±1.4%脂肪、61.5±0.8%碳水化合物。血样采集后立即用血糖分析仪检测血糖（无低血糖事件），血清样本室温凝集30分钟后离心分装，-80°C保存直至分析。血清铁、铁蛋白和EPO水平由临床实验室测定；全血样本送检全血细胞计数参数。血清铁调素和ERFE用ELISA试剂盒量化，板内变异系数分别为2.40%和1.74%。

数据以均值±标准差表示，采用重复测量双因素方差分析（ANOVA）检验时间与试验条件的影响，显著交互作用或主效应后用Tukey-Kramer事后检验，p<0.05视为显著。

3 结果

基线血液学变量无组间显著差异（p>0.05）。一例男性参与者血红蛋白<13.5 g/dL，一男一女铁储备低（铁蛋白<15 ng/mL），但仍显示可测量的EPO和铁调素变化，故保留分析。

缺氧暴露期间SpO₂在HYP试验显著低于CON试验（83±2% vs 98±1%，p<0.05），HR显著更高（71±12 bpm vs 64±9 bpm，p<0.05）。

血清EPO水平在缺氧和常氧暴露后2、4、6小时均较基线显著升高（p<0.05）。暴露后2小时，HYP试验EPO水平（较基线增加40.5±31.9%）显著高于CON试验（16.1±19.8%，p<0.001）。血清ERFE水平在任何时间点均无组间差异（p>0.05）。

血清铁调素水平在暴露后4和6小时较基线显著升高（p<0.05），但两组间在任何时间点均无显著差异（p>0.05）。

4 讨论

据我们所知，这是首个研究急性缺氧暴露对健康青年静息铁调素水平影响的工作。主要发现是2小时缺氧暴露未抑制暴露后6小时内的昼夜铁调素反应，尽管成功引发了促红细胞生成反应，且未增加血清ERFE水平。

缺氧下EPO产生增加对增强血液学变量起关键作用。与本结果一致，先前研究显示2小时缺氧（FiO₂10.5%–12.5%）使血清EPO升高43%–85%。与本试验CON相比，HYP试验的促红细胞反应似乎由急性缺氧暴露促进。但尽管EPO升高，铁调素未受抑制，且ERFE无变化，这与EPO通过刺激ERFE产生间接抑制铁调素的机制一致。先前研究报道需更长时间缺氧（如15小时3800米高海拔）才能增加ERFE水平；类似地，重组EPO注射后48–72小时才升高血清ERFE并下调铁调素。因此，2小时缺氧暴露虽足以刺激EPO分泌，但可能不足以诱导静息ERFE和铁调素的可测量变化。

铁状态一直是铁调素活性的关键决定因素。本研究发现基线血清铁蛋白与铁调素浓度呈强正相关（rs=0.83, p<0.001），强化了二者正相关关系。两例低血清铁蛋白参与者（<15 ng/mL）显示基线铁调素水平低（1.8 ng/mL和2.9 ng/mL）且昼夜变化减弱，进一步强调铁状态在调控铁调素活性中的主要作用。

有趣的是，3400–5400米高海拔暴露通常在2–4天内导致血清铁调素和铁快速下降，但本研究中急性缺氧无类似效应。基线血清铁蛋白与铁调素变化百分比无显著相关，组间铁调素变化百分比也无差异。鉴于无铁调素抑制，储存铁（铁蛋白）的大量动员不会发生，而各试验中铁调素逐渐升高可能提示试验结束时铁潜在螯合。另一方面，充足铁可用性支持最佳EPO反应并促进高海拔缺氧的促红细胞适应。本研究中基线血清铁浓度与缺氧暴露后2小时血清EPO浓度显著相关（rs=0.70, p=0.02）。尽管三例参与者显示低血红蛋白或低铁储备，但全部维持正常血清铁水平（>50 μg/dL），表明EPO水平变化未受血清铁状态强烈影响，提示循环血清铁可能在增强急性缺氧暴露的促红细胞活性中比储存铁起更重要作用，这支持了通过饮食调整或补充确保足够血清铁水平以促进高原训练或人工缺氧暴露阳性血液学适应的现行建议。

本研究有几个局限性：样本量较小限制了亚组分析有效性；仅考察单次缺氧暴露效应，持续间歇缺氧暴露增加EPO合成导致血红蛋白渐进上升的机制及更有效安全方案需进一步研究；仅评估静息铁调素昼夜变化，鉴于与耐力运动员铁缺乏的相关性，需进一步研究运动前或后缺氧暴露对耐力运动铁调素分泌的影响。

尽管有局限，本研究提供了独特视角。多数先前研究关注运动期间缺氧暴露，而本结果表明静息急性缺氧刺激可安全引发EPO反应而不不利影响铁调控。此外，我们发现ERFE是稳定激素，白天无昼夜变化且不受2小时缺氧刺激影响。为用缺氧暴露有效研究“EPO–ERFE–铁调素轴”，可能需要更长时间缺氧触发ERFE分泌，这可与“高住低训”策略结合，运动员在休息日进行急性缺氧暴露以促进促红细胞适应而不损害铁调控。

5 结论

2小时缺氧暴露刺激了青年男女的EPO分泌，但尽管促红细胞反应增强，血清铁调素水平和铁状态未下降，且未导致血清ERFE水平增加。这些结果提示静息急性缺氧暴露可能是诱导促红细胞和血液学适应的有益策略，而不不利影响个体铁状态或增加铁缺乏风险。