综述：桥接传统与深度学习方法在H&E组织学图像归一化中的综合评述及引入新型比较分析框架

本综述系统评述了H&E染色病理图像归一化领域，涵盖传统方法（如Reinhard、Macenko算法）与深度学习模型（如GAN、自编码器、扩散模型），引入新型评估框架，通过定量指标（SSIM、PSNR、NMI等）和生物学任务（癌症亚型分类、扫描仪效应消除）多维度比较8种主流方法，为数字病理学研究者提供方法选择指南和技术发展展望。

　　

引言

组织病理学图像是疾病诊断（尤其是癌症）的重要工具，但染色和成像过程的差异导致图像颜色分布存在显著变异，影响计算机辅助诊断（CAD）系统的性能。苏木精-伊红（H&E）染色作为最常用技术，虽能清晰显示细胞核（蓝色）和细胞质（粉色），却因染色剂浓度、扫描仪型号等因素引入非生物学颜色差异。归一化技术旨在消除这些变异，同时保留组织结构信息，提升算法泛化能力。

材料与方法

本研究通过系统文献检索（Google Scholar/PubMed，2000-2025年）筛选48篇论文，使用三个数据集进行评估：SCAN（多组织多分辨率）、MITOS-ATYPIA-14（双扫描仪乳腺图像）和TCGA-BRCA（六种乳腺癌亚型）。评估体系包含传统指标（SSIM、PSNR、FSIM、LPIPS）和新型深度学习框架（扫描仪分类、癌症亚型预测任务）。

归一化方法分类

1. 1.
   深度学习方案
   • •
     生成对抗网络（GAN）：CycleGAN、StainGAN通过对抗训练实现未配对图像转换；StainNet采用蒸馏学习提升速度；TAN引入双向映射避免参考模板选择；StainCUT基于对比损失减少计算资源依赖。
   • •
     自编码器：StaNoSA利用稀疏自编码器学习滤波器；HSV增强方案通过颜色空间扰动提升鲁棒性。
   • •
     扩散概率模型（DPM）：结合稀疏非负矩阵分解（SNMF）和得分扩散模型，在频域引导去噪过程。
2. 2.
   非深度学习方案
   • •
     全局直方图匹配：Reinhard方法通过lαβ颜色空间转换对齐统计量；RandStainNA++在LAB/HED/HSV空间生成虚拟模板，并引入自蒸馏策略。
   • •
     积分变换方法：Vahadane的SPCN采用稀疏非负矩阵分解（SNMF）分离染色组分；Macenko基于奇异值分解（SVD）提取染色向量；ACD通过联合优化减少颜色伪影。
   • •
     分离变换技术：基于颜色解卷积分别处理苏木精和伊红通道，结合模糊理论和优化算法（如Cuckoo搜索）提升精度。
3. 3.
   混合框架与信号处理
   • •
     SSC胶囊网络融合传统染色分离与深度学习；LStainNorm结合固定统计量和可训练参数；傅里叶变换方法在频域对齐振幅，通过高斯噪声增强泛化性。

实验结果

• •
  结构相似性评估：在SCAN数据集上，ModifiedReinhard在SSIM（0.965–0.975）、PSNR（51.6–53.7 dB）和RMSE（0.002–0.003）指标表现最优；Vahadane在FSIM（0.795–0.820）显示出色颜色保真度；深度学习模型（CycleGAN、StainNet）未微调时性能较低。
• •
  扫描仪效应消除：在MITOS-ATYPIA-14数据集上，Macenko方法使扫描仪分类准确率最低（20x:84.8%，40x:87.4%），表明其有效消除设备相关变异。
• •
  生物学信息保留：TCGA癌症亚型预测任务中，Vahadane达到最高准确率（82.0%），证实其能有效保留肿瘤生物学特征；CycleGAN性能最差（69.1%）。

讨论与展望

归一化方法需平衡颜色一致性与生物学信息保留。未来研究方向包括：

1. 1.
   整合归一化与数据增强策略，提升模型跨域泛化能力；
2. 2.
   探索多参考图像优化选择策略（如基于结构特征或统计分布）；
3. 3.
   扩展评估维度至基因突变预测、细胞分割等细粒度任务；
4. 4.
   解决联邦学习中的隐私问题，实现多中心数据安全归一化。

结论

Vahadane和ModifiedReinhard在保持结构相似性和颜色保真度方面表现突出，Macenko擅长消除扫描仪变异。深度学习模型需针对目标数据集微调以发挥潜力。研究者应根据具体任务（如癌症分类或设备标准化）选择算法，并结合组织类型和参考图像特性进行优化。