IL-18通过Bhlhe40介导致病性Th17细胞反应加剧自身免疫病进程的机制研究

来自多机构的研究团队针对IL-18在自身免疫病中调控T细胞反应的机制展开研究，发现IL-18通过Stat3-Bhlhe40轴促进致病性Th17细胞（pTh17）的糖代谢重组与细胞因子分泌，在干燥综合征（pSS）和系统性红斑狼疮（SLE）模型中证实IL-18抗体阻断可有效缓解病理损伤，为自身免疫病治疗提供新靶点。

　　

炎症因子过度产生是免疫失调和组织损伤的关键推手，而白细胞介素-18（IL-18）作为炎症小体激活相关因子，其在T细胞反应与自身免疫病理中的作用仍不明确。本研究发现在小鼠和人类Th17细胞中IL-18受体α链（IL-18Rα）高表达。体外培养时，IL-18显著促进Th17细胞分化并增强GM-CSF分泌，形成致病性Th17细胞（pTh17）表型。RNA测序转录组分析显示，IL-18诱导的pTh17细胞呈现糖酵解通量上升和促炎症特征。机制上，IL-18通过促进Stat3磷酸化稳定Bhlhe40 mRNA，进而强化Bhlhe40依赖的糖酵解和细胞因子产生。在原发性干燥综合征（pSS）和系统性红斑狼疮（SLE）患者中，血浆及病变组织的IL-18水平显著升高且与疾病活动度正相关。实验性干燥综合征（ESS）模型小鼠唾液腺和狼疮模型小鼠肾脏组织中IL-18表达也明显上升。过继转移IL-18诱导的pTh17细胞可加剧IL-17缺陷小鼠的疾病严重度和组织损伤，而采用单克隆抗体中和IL-18则有效抑制pTh17反应并改善ESS和狼疮小鼠的病理损伤。这些结果揭示了IL-18驱动自身免疫发展中pTh17细胞反应的新功能，表明IL-18阻断可能成为治疗自身免疫病的潜在策略。