澳大利亚新生儿基因组筛查的机遇与挑战：医疗专业人士、科学家与政策制定者的多视角分析

本研究聚焦澳大利亚新生儿血斑筛查(NBS)项目中基因组学应用的潜在影响。通过半结构化访谈，研究人员深入探讨了医疗专业人士(HCPs)、科学家及政策制定者对基因组NBS的看法。结果表明，尽管基因组技术可提升罕见病早期诊断与治疗水平，但其应用仍面临健康系统准备度不足、伦理问题及实施挑战等多重障碍。研究强调了国家层面协调、知情同意流程完善及数据基础设施建设的重要性，为澳大利亚及其他国家推进基因组NBS提供了关键政策参考。

　　

随着基因组测序技术的飞速发展，将基因组学整合到新生儿血斑筛查（Newborn Bloodspot Screening, NBS）项目中已成为全球公共卫生领域的热点议题。澳大利亚作为拥有完善NBS体系的国家，每年对约30万名新生儿进行筛查，成功诊断出约千分之一的严重可治罕见病，避免了因症状出现才确诊的延误。然而，当前NBS主要依赖生化检测，仅对少数单基因病采用二级遗传检测。基因组学，尤其是全基因组测序（Whole Genome Sequencing, WGS）的引入，理论上能大幅提升早期筛查的精准性和覆盖面，但同时也带来了伦理、法律、社会及实践层面的多重挑战。

尽管基因组NBS被誉为改善婴儿发病率和死亡率的潜在利器，但其应用却可能加剧健康系统的不平等性。例如，非高加索人群因参考数据库代表性不足，可能导致变异分类错误或假阴性结果，这对澳大利亚原住民等少数群体尤为不公。此外，公众对基因信息的接受度、知情同意的复杂性、数据存储与安全、以及后续医疗服务的可及性等问题，都使得基因组NBS的实施充满不确定性。澳大利亚的联邦制健康系统进一步增加了政策协调的难度，各州和领地政府在NBS项目上的差异可能导致地理不平等。正因如此，了解所有利益相关者——包括医疗专业人士、科学家和政策制定者——的观点，成为推动基因组NBS前不可或缺的一步。

为解决这些问题，研究人员在《European Journal of Human Genetics》上发表了一项定性研究，通过半结构化访谈和小型小组讨论，收集了19名医疗专业人士或科学家、以及16名政策制定者的见解。研究采用归纳内容分析法，深入探讨了基因组NBS的潜在益处、风险以及健康系统准备度。结果表明，虽然参与者普遍认可基因组学在改善早期检测、诊断和治疗方面的潜力，但他们更频繁地强调了潜在风险和技术实施挑战。多数人认为，澳大利亚健康系统尚未准备好安全、有效地接纳基因组NBS，并呼吁国家层面的协调、伦理共识和资源投入以确保公平性。

为开展这项研究，作者采用了多项关键方法。首先，通过目的性抽样和被动雪球抽样，从澳大利亚所有司法管辖区和新西兰招募参与者，确保地域和专业多样性。数据收集通过Microsoft Teams视频访谈进行，使用半结构化访谈指南，访谈内容经专业转录。数据分析采用归纳内容分析，通过三阶段编码过程（初始分类、细化子类别、进一步 refinement）确保严谨性。NVivo v14软件用于编码，并由多名研究人员交叉核对以提升可信度。研究遵循定性报告标准（SRQR），并获得悉尼儿童医院网络人类研究伦理委员会的批准。样本队列包括临床医生、科学家、临床医生/科学家以及政策制定者，涵盖遗传咨询、儿科、代谢病等多个专业领域。

参与者对在NBS中使用基因组学的潜在益处和风险的看法

尽管医疗专业人士、科学家和政策制定者承认基因组NBS在改善早期检测、诊断和治疗方面的潜力，但他们更频繁地识别出风险。参与者强调，健康系统尚未准备好安全有效地容纳基因组NBS。少数参与者认为基因组NBS是不可避免的，但担心澳大利亚健康系统尚未准备好，如一位临床医生/科学家所述：“这不是是否的问题，而是时间问题。对我来说，这有点可怕，因为我们似乎跳得有点太远了。”所有群体的参与者都强调了政府决策所需的证据缺口，特别是在治疗安全性、罕见病的临床和成本效益以及某些变异的穿透性和基因型-表型关联方面。一些政策制定者对公众对基因组学的态度表示担忧，质疑家庭是否想知道孩子的遗传信息，特别是对于那些不能立即采取医疗行动的疾病。他们强调以谨慎、伦理和安全的方式实施基因组NBS的重要性，而不是被技术驱动。几乎所有参与者都指出，政府政策在平衡筛查的人口健康方法与家庭的个体需求和偏好方面存在复杂性。虽然承认基因组学在降低婴儿发病率和死亡率方面的潜力，但参与者认为必须仔细平衡人口层面的利益与危害。几位医疗专业人士担心，由于当前参考数据库中多样人群的代表性不足，基因组新生儿筛查检测非高加索血统个体遗传变异的敏感性较低。这被视为潜在不平等的根源，特别是对原住民澳大利亚人和较小人群，他们可能面临更高的假阴性或不确定结果风险。一些人承认正在努力构建更具包容性的基因组数据集，但其他人指出，鉴于人群规模小和遗传多样性，实现真正公平的局限性。

定义NBS中基因组学的使用

尽管参与者区分了遗传学（针对特定基因的靶向测序）和基因组学（主要指全基因组测序），但这些术语经常互换使用。关于是否应在NBS中使用全基因组测序的观点不一，没有共识，但许多人更喜欢使用靶向基因 panel，而不是全基因组测序。是否应由实验室收集和保留全基因组测序数据作为婴儿的终身数据资源，还是只应收集并报告给孩子的父母，经常被提及。一些人认为全基因组测序的价值在于其改善诊断时间、指导治疗决策和支持生殖决策的潜力，而其他人则认为实施应遵循既定的筛查原则。

当前NBS评估标准对容纳基因组学的适用性

一些医疗专业人士和科学家承认，在人群筛查设置中使用基因组学，而不是当前NBS计划的扩展，将是一次“范式转变”。一些政策制定者指出，基因组学并不“整齐”地融入健康系统，通常被视为高度专业化的领域，更常在诊断而非筛查的背景下考虑。鉴于其识别晚发疾病遗传变异或通过携带者筛查将益处扩展到新生儿以外的能力，一些参与者认为将基因组学引入NBS需要重新审视当前筛查标准。他们相信应考虑对新生儿或家庭的益处。其他人则认为现有标准应保持不变，认为技术应是次要考虑因素，NBS应继续专注于对新生儿有直接治疗相关益处的可行动疾病。

NBS计划实施的考虑因素

所有参与者认为，澳大利亚各司法管辖区NBS实施的国家一致性是基因组NBS的关键推动因素。制定严格而灵活的国家筛查和报告标准被视为引入基因组NBS的关键，以避免筛查的地理差异。一些医疗专业人士和科学家承认这可能最初无法在所有司法管辖区实现，但认为这不应阻止实施。政策制定者建议，各司法管辖区计划实施的公平性可能有所不同，各州和地区实施基因组NBS的能力水平不同。国家同意方法被视为成功实施基因组NBS的必要条件。参与者一致认为同意是主要挑战， alongside伦理和公平问题。大多数人评论说，澳大利亚NBS计划当前的同意模式基于推断而非知情同意，许多人指出，其孩子接受NBS足跟穿刺测试的父母通常对给予同意的回忆较差。参与者认为，由于基因组学可能引入与当前NBS计划相比增加的不确定性和复杂性筛查结果，父母可能需要额外的支持和咨询来理解其孩子接受基因组NBS的潜在后果。鉴于新生儿期间父母和家庭所经历的挑战，许多参与者建议基因组NBS的同意应在怀孕期间（理想情况下在怀孕后期）进行，并在出生时进行后续对话。一些人也将同意视为公众基因组学教育的机会，以确保父母清楚理解筛查和诊断过程。然而，少数医疗专业人士和科学家质疑在人口层面实现完全知情同意的可行性。

健康劳动力和系统容纳基因组NBS的能力

劳动力不足被一致认为是基因组NBS的关键障碍。通过基因组NBS检测到的疾病数量预期增加，以及加强的监测和监督，被强调为关键挑战， due to不确定的基因型-表型关联和更多无症状疾病的识别。确定需要更多遗传咨询师，并且他们的实践范围可能需要演变，包括获得同意和支持接受阳性或不确定筛查结果或遗传病诊断的家庭。医疗专业人士经常认为，如果引入基因组NBS，健康劳动力的基因组素养是一个需要关注的领域。一些医疗专业人士和科学家强调，基因组NBS的健康服务规划不能止于诊断，需要一个文化敏感的护理模式，支持新生儿和家庭通过诊断和治疗。一些人指出，基因组NBS检测到的疾病应仍然是罕见的，并且不认为基因组NBS在获得治疗和专科护理方面与当前NBS有所不同，对于农村和偏远地区的人们。少数政策制定者还确定了健康系统以及州和地区层面的公平影响，例如，疾病参考范围的差异、治疗和护理路径、数据收集、存储和使用方法，以及实施基因组NBS的能力。

实验室和数据基础设施

实验室测试基础设施的能力和协调被确定为当前障碍和基因组NBS实施的关键推动因素。政策制定者强调采用国家实验室基础设施方法的重要性，以确保各司法管辖区一致提供基因组NBS。医疗专业人士和科学家普遍支持国家协调、资金充足的实验室系统，但在是否将基因组NBS集中在一个站点或将其整合到全国现有实验室中存在分歧。少数医疗专业人士和科学家指出，生化 and分子筛查服务的整合对于基因组NBS的有效实施很重要。参与者强调澳大利亚在基因组筛查和诊断中缺乏劳动力经验和能力，基因组学引入NBS加剧了需求。尽管没有成为主导类别，一位科学家和少数政策制定者评论了实验室在可接受时间框架内报告基因组NBS结果的能力，特别是对于那些需要在出生后头几天内识别的疾病。所有参与者承认，如果实施全基因组测序，基因组NBS可能生成大量数据，包括可能不直接与诊断或临床护理相关的信息。支持数据存储、隐私、安全和分析所需的基础设施和财务资源经常被引用为基因组NBS实施的挑战。少数医疗专业人士和科学家对数据的二次使用表示担忧，特别是由警察和法医机构使用，一些参与者认为这需要仔细与公众沟通。

基因组NBS的成本和成本效益

所有群体一致认为基因组测试的直接成本和基因组NBS的长期成本效益是关键挑战。他们指出，检测和治疗更多个体罕见遗传病的益处与低人口发病率和筛查、数据存储和分析以及后续医疗保健的较高成本之间存在张力。虽然大多数参与者承认基因组学当前成本对于普遍筛查计划中的广泛实施过高，但一些人指出这些成本预计随时间下降。所有参与者共同认为基因组NBS应由政府资助以确保公平 access。一些人认为基因组NBS通过帮助早期检测和预防严重疾病可能对健康系统具有成本效益。其他人对由于增加对额外遗传病的治疗使用以及增加对 presymptomatic新生儿和那些具有不确定基因型-表型关系者的监测而可能增加成本表示担忧。

讨论

本研究提供了医疗专业人士、科学家和政策制定者对在澳大利亚背景下使用基因组学于NBS的观点。我们的更广泛定性研究是少数探索一系列利益相关者对基因组NBS看法的研究之一。与现有文献一致，虽然本研究的参与者承认基因组NBS的潜在益处，但在如何以及在何种程度上实施方面缺乏共识，并提出了一系列关于健康系统能力和基因组NBS准备度的担忧。一个 overarching观察是，参与者确定为对基因组NBS特别重要的方面高度相互关联，并由位于NBS政策之外的政策和法规管辖（见图1：基因组新生儿筛查的推动因素和挑战分别用勾号和问号表示）。在这种框架下，基因组NBS政策包括用于确定NBS计划中包含或排除内容的标准、适用于这些标准的决策过程以及实现实施的资金安排。这圈NBS政策和治理涵盖了我们的研究参与者确定的所有主题。这些包括基因组数据基础设施和标准、相关法律、基因组测试的更广泛伦理（专注于无论地点或支付能力的公平访问）、现有NBS计划实施基因组筛查的能力、医疗和社会护理提供、成本、公众教育和同意过程。图1突出了将基因组学引入NBS的政策复杂性，并强调了为什么需要多方面的系统级方法来制定基因组NBS政策。鉴于这种背景，许多参与者强调需要对基因组NBS采取谨慎方法，这并不奇怪，反映了其他人的担忧，即匆忙采用基因组技术可能 overburden健康系统并损害患者和家庭护理。尽管如此，参与者确定了实施基因组NBS政策的三个关键推动因素：（i）国家一致的条件和遗传变异选择和实施标准；（ii）清晰的流程和基于证据的NBS计划变更评估；（iii）足够的国家资源以提供人口层面基因组NBS和对受影响新生儿及其家庭的后续护理。与其他发现一致，参与者在基因组技术的可用性是否需要“范式转变”方面存在分歧，从当前以临床条件为框架的决策方法转变为技术驱动和条件不可知的方法。无论采取哪种方法，很明显，澳大利亚政府目前依赖的NBS筛查标准需要重新审视以明确包括基因组学。尽管主要基于Wilson和 Jungner筛查标准，但其他人已注意到这些标准对基因组NBS的局限性，包括模糊术语、缺乏可衡量标准、缺乏儿科重点以及不足的计划管理指导。更广泛地考虑基因组学在任何筛查计划中的问题也适用。在澳大利亚，关于在筛查计划中使用基因组技术的最新国家政策声明将其使用限制在临床意义得到充分理解的变异。它还要求对分类阳性、阴性和不确定结果的清晰标准。对于确定疾病风险的筛查测试，必须有关于确定风险程度以及如何报告或定义的政策。鉴于我们对大多数罕见疾病的自然史和表型变异的理解不完全，这反过来在病例定义、风险分层和治疗指征方面产生不确定性，后者的考虑与基因组NBS高度相关。澳大利亚最近实施了一种新的国家决策方法，用于添加或移除NBS条件。迄今为止，通过此过程做出的决策是“技术不可知”的，并与澳大利亚当前的NBS筛查范式保持一致，专注于严重、早发、可治疗疾病的条件主导标准。历史上，州和地区政府负责资助其司法管辖区的NBS计划，但在过去三年中，澳大利亚联邦政府承诺额外资金以 harmonize和扩展NBS。然而，这些承诺并非特定于基因组NBS，并且任何在澳大利亚NBS计划中更广泛使用测序的行为可能需要进一步资金以确保基因组NBS的提供是高质量、安全、有效和公平的。测试成本和基因组NBS的长期成本效益一直被引用为需要进一步证据。参与者强调了早期识别大量罕见遗传病的潜在益处与测试当前高成本和数据存储、监测、治疗和后续护理的长期成本之间的张力。尽管澳大利亚政府最近对NBS中的靶向遗传测试进行了成本效益分析，但迄今为止，在澳大利亚或国际上进行基因组NBS计划的成本效益研究。需要长期随访大型队列以确定基因组NBS的临床效用和成本效益已被先前承认。当前研究的参与者确定了一系列基因组NBS健康系统准备度的推动因素（见图1，绿色文本），这些推动因素集中在（i）从筛查到护理的整体模式，支持家庭通过促进同意、结果返回、确认诊断和后续护理协调，（ii）国家、统一的同意方法，比当前NBS计划中的同意流程更知情，以及（iii）公平访问筛查、治疗和护理路径。参与者认识到，实现这些目标将需要提高公众和医疗专业人士的遗传素养、额外的医疗专业人士以提供筛查结果（特别是遗传咨询师）和监测或治疗受影响新生儿、增强的实验室系统、安全的数据基础设施以及记录父母同意的新机制。一些领域已经取得进展。提高澳大利亚医疗专业人士遗传素养的倡议正在进行中，但需要做更多工作以提高公众对遗传学的理解。专门构建的基因组NBS管道开始开发，但大多数依赖存储样本，并且实时、大规模的可行性尚未建立。尽管在基因组数据收集和存储方面取得了进展，但澳大利亚仍然面临各司法管辖区不一致的数据存储实践以及基因组和临床数据链接不一致的问题。最佳同意模式正在基因组NBS试点研究中试验，但在受控研究环境之外实施“充分知情”同意的可行性需要进一步考虑。参与者指出的其他重要挑战涉及基因组NBS数据的潜在二次使用，例如由警察或法医机构使用，或作为筛查个体的“终身”资源，这将需要政策和监管变化以进行适当实施。

结论

随着基因组测序技术的进步，将其整合到NBS中越来越可能，需要持续的政策适应和健康系统准备度。虽然一些国际研究人员主张在NBS计划之外进行“新生儿测序”，但当前研究的参与者一致认为基因组学（如果使用）应纳入澳大利亚NBS计划。尽管澳大利亚研究基因组学在NBS中的研究议程强大，但需要仔细关注政策制定、劳动力培训以及伦理、法律和社会考虑，以确保在NBS中使用基因组学是公平、安全、有效和公共资金的适当使用。与所有普遍筛查计划一样，澳大利亚NBS政策平衡了相对少量筛查阳性新生儿的潜在益处与所有筛查新生儿的潜在风险。正如我们的研究参与者所描述的那样，基因组学有潜力放大NBS的益处、风险和成本，澳大利亚未来的政策决策必须考虑这些影响。持续的研究将量化利益相关者偏好，并探索如何在基因组NBS的经济评估中明确考虑公平因素。