综述：骨与软组织富含巨细胞的肿瘤

本综述系统探讨了骨与软组织巨细胞富集型肿瘤的病理机制与靶向治疗进展，重点剖析了CSF1-CSFR1与RANKL-RANK信号通路在巨细胞招募中的作用（如TGCT、GCTB），并强调靶向药物（如denosumab）对肿瘤微环境的调控价值，为病理诊断与临床治疗提供新视角。

　　

巨细胞生理学

多核巨细胞不仅参与骨重塑等生理过程，还广泛存在于肿瘤、感染及自身免疫性疾病中。在巨细胞肿瘤中常见的破骨细胞样巨细胞，其基因表达谱与经典破骨细胞部分重叠。破骨细胞的形成由成骨细胞-破骨细胞相互作用驱动：成骨细胞产生CSF1和RANKL，CSF1通过CSF1R刺激巨噬细胞增殖并分化为破骨细胞前体，RANKL则通过RANK激活NF-κB，诱导前体细胞融合成熟。OPG作为RANKL的诱骗受体维持骨稳态平衡。其他类型巨细胞（如Touton型、Langhans型和异物型）则通过INF-γ、CSF2、IL-6或IL-4/IL-13等不同信号途径形成。

巨细胞肿瘤的微环境效应

巨细胞肿瘤的典型特征为少量单核肿瘤细胞与大量巨噬细胞及破骨样巨细胞混杂共存。其发病机制与“景观效应”密切相关：少数携带CSF1易位的肿瘤细胞过度表达CSF1，吸引大量表达CSF1R的非肿瘤性巨噬细胞聚集，并分化为巨细胞，构成肿瘤主体。类似机制见于GCTB中RANKL-RANK通路的激活。靶向药物如denosumab（抗RANKL抗体）和CSF1R抑制剂可显著减少巨细胞数量，但需注意其对肿瘤细胞本身无直接影响。

骨巨细胞瘤（GCTB）

GCTB是一种局部侵袭性骨肿瘤，好发于20-45岁人群，常见于长骨骨骺端。组织学显示高度细胞性病变，均匀分布的大型破骨样巨细胞环绕单核细胞群。96%的病例存在H3F3A p.G34W突变，可通过特异性免疫组化（H3.3 p.G34W）在肿瘤细胞核中检测。该突变通过表观遗传改变下调OPG、上调RANKL表达，驱动破骨细胞分化。denosumab治疗后可导致巨细胞消失及新骨形成。

软骨母细胞瘤

软骨母细胞瘤是一种罕见良性骨肿瘤，多见于青少年长骨软骨下区。肿瘤由多角形单核细胞、软骨样基质及钙化网格构成，伴大量巨细胞。88%病例存在H3F3B p.K36M突变，可通过H3.3 p.K36M免疫组化标记。RANKL高表达提示破骨细胞分化机制，但其与表观遗传调控的具体关联仍需深入研究。

动脉瘤样骨囊肿（ABC）

ABC多见于青少年长骨干骺端，表现为多房性出血性囊腔。组织学可见纤维间隔、编织骨及巨细胞聚集。约2/3病例携带USP6基因易位（以CDH11为常见伙伴），其通过上调MMP-9/10诱导血管生成和炎症反应。需注意与血管扩张型骨肉瘤的鉴别，后者缺乏USP6重排且显示细胞异型性。

非骨化性纤维瘤（NOF）与中心性巨细胞肉芽肿（CGCG）

NOF多见于儿童长骨皮质，呈自限性生长，组织学表现为梭形细胞席纹状排列与巨细胞散在。多数病例存在KRAS、FGFR1或NF1突变，激活MAPK通路。ER阳性表达可能与青春期自愈相关。CGCG好发于颌骨，组织学与NOF相似但缺乏自发消退，同样涉及KRAS/TRPV4突变及ERK磷酸化激活。denosumab治疗可部分减少巨细胞，但残留现象提示存在替代通路。

腱鞘巨细胞瘤（TGCT）

TGCT分为局限型与弥漫型，源于关节滑膜组织。肿瘤由单核细胞、泡沫细胞、含铁血黄素沉积及巨细胞构成，特征性“瓢虫细胞”为诊断线索。CSF1易位导致肿瘤细胞过表达CSF1，招募CSF1R+巨噬细胞聚集。CSF1R抑制剂可减少巨细胞数量，但肿瘤细胞仍持续存在。

角质蛋白阳性巨细胞富集型肿瘤（KPGCT）

KPGCT为新近描述的软组织肿瘤，好发于青年女性。组织学显示 keratin阳性上皮样细胞、 dendritic突起及混合性巨细胞群（破骨样与Touton型）。多数病例存在HMGA2::NCOR2融合，CSF1高表达提示巨细胞招募依赖CSF1-CSF1R通路，靶向治疗已显示初步疗效。

结论

巨细胞富集型肿瘤的病理核心在于遗传变异驱动的微环境重塑，关键通路涉及CSF1-CSF1R与RANKL-RANK信号轴。靶向治疗虽可调控巨细胞分化，但无法根除肿瘤细胞。未来需进一步探索驱动突变与微环境互作的分子机制，开发双靶点治疗策略。病理诊断中应结合分子标记（如H3.3 p.G34W、H3.3 p.K36M、CSF1 IHC）以精准鉴别各类巨细胞病变。