综述：缺氧性细胞外基质与中性粒细胞在肌层浸润性膀胱癌免疫治疗耐药中的作用

本综述深入探讨了缺氧（Hypoxia）微环境通过细胞外基质（ECM）重塑调控中性粒细胞招募、极化（Polarization）及免疫抑制的机制，揭示了其对免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的影响，并提出了靶向ECM和中性粒细胞相关通路（如PD-1/PD-L1）以克服肌层浸润性膀胱癌（MIBC）治疗抵抗的新策略。

　　

Abstract

免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）的药物，已显著改善多种实体瘤患者的生存。然而，在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者中，仅20-30%对ICIs产生持续响应，多数患者存在耐药问题。缺氧（低氧张力）和中性粒细胞浸润是MIBC的常见特征，且与免疫治疗耐药密切相关。

缺氧与ECM重塑的协同作用

肿瘤缺氧微环境通过诱导细胞外基质（ECM）的重塑，改变其生物力学和生化信号传递。ECM的物理性质（如刚度、纤维排列）和化学成分（如胶原蛋白沉积、透明质酸积累）在缺氧条件下发生显著变化，形成促肿瘤生长的物理屏障和信号枢纽。

中性粒细胞招募与极化机制

缺氧性ECM通过释放趋化因子（如CXCL1、CXCL8）和基质降解产物（如胶原片段），主动招募中性粒细胞至肿瘤微环境。ECM的机械特性（如硬度增加）可通过整合素信号通路激活中性粒细胞，促使其向促肿瘤（N2）表型极化，而非抗肿瘤（N1）表型。这种极化状态表现为精氨酸酶1（ARG1）和活性氧（ROS）的上调，进而抑制T细胞功能。

免疫抑制与ICI耐药的联系

极化后的中性粒细胞通过多种机制导致免疫抑制：

1. 1.
   分泌免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10），直接抑制细胞毒性T细胞活性；
2. 2.
   上调PD-L1表达，增强与T细胞PD-1的结合，阻断T细胞活化；
3. 3.
   形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs），物理隔离T细胞并降低其浸润能力。
   这些机制共同削弱以T细胞为中心的免疫疗法（如抗PD-1/PD-L1抗体）的疗效。

靶向策略与治疗前景

针对ECM重塑和中性粒细胞相关通路的新型靶点有望克服ICI耐药：

• •
  抑制ECM修饰酶（如LOXL2、MMPs）可减少纤维化屏障，增强T细胞浸润；
• •
  阻断中性粒细胞招募趋化因子受体（如CXCR2）或极化信号通路（如TGF-βR）；
• •
  联合使用ICIs与靶向ECM/中性粒细胞的药物（如抗CXCR2抗体、LOXL2抑制剂），可能为70-80%的ICI无响应MIBC患者提供持久治疗反应。

目前，缺氧-ECM-中性粒细胞轴的具体调控机制尚未完全明确，需进一步研究以验证潜在靶点的临床转化价值。