综述：肿瘤相关巨噬细胞重编程的代谢调控

本综述系统阐述了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤微环境（TME）中通过葡萄糖、脂质和氨基酸代谢重编程获得免疫抑制表型（M2样）的分子机制，重点分析了糖酵解、脂肪酸氧化（FAO）及氨基酸代谢关键通路（如HIF、PI3K/AKT）的调控作用，并探讨了通过靶向代谢途径将TAM从促瘤表型逆转为抗瘤表型（M1）的治疗策略，为癌症免疫治疗提供了新视角。

　　

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是浸润肿瘤微环境（TME）的核心免疫细胞，具有显著的表型可塑性与异质性。随着肿瘤进展，TME逐渐演变为缺氧、低pH、营养耗竭的免疫抑制场所，TAM通过代谢重编程适应此环境，其极化与功能受到葡萄糖、脂质及氨基酸代谢途径的精密调控。

糖酵解

在葡萄糖代谢方面，M1型TAM主要依赖有氧糖酵解快速供能，而M2型TAM则下调糖酵解、增强氧化磷酸化（OXPHOS）。缺氧诱导因子（HIF-1α）和PI3K/AKT信号通路是调控糖酵解的关键分子，其中HIF-1α可促进糖酵解相关酶表达，维持M1表型的促炎功能；反之，M2表型的建立需要线粒体呼吸链高效运作。TME中肿瘤细胞与TAM对葡萄糖的激烈竞争进一步加剧了免疫抑制。

脂质代谢

脂质代谢重编程是TAM极化的重要驱动力。M2型TAM高表达脂肪酸转运蛋白（如CD36），通过增强脂肪酸氧化（FAO）支持其免疫抑制功能。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ/δ）及其共激活因子PGC-1β可上调FAO相关基因，促进M2极化。此外，胆固醇代谢产物（如氧化甾醇）通过肝X受体（LXR）信号抑制M1相关基因，进一步巩固免疫抑制表型。

氨基酸代谢

氨基酸代谢在TAM功能调控中扮演关键角色。精氨酸代谢是典型范例：M1型TAM高表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS），催化精氨酸生成一氧化氮（NO）杀伤肿瘤；M2型TAM则高表达精氨酸酶-1（Arg-1），消耗精氨酸并产生多胺促进组织修复与肿瘤生长。色氨酸代谢通过吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）途径降解色氨酸生成犬尿氨酸，抑制T细胞功能，强化免疫逃逸。

信号通路关联

巨噬细胞代谢重编程受多条信号通路整合调控。JAK/STAT通路中，STAT6激活促进M2相关代谢基因表达；AMPK作为能量感受器，可通过促进FAO驱动M2极化。Notch信号与HIF-1α协同增强糖酵解，而腺苷信号通过A_2A受体抑制M1功能。这些通路与代谢酶类形成复杂网络，共同决定TAM表型命运。

靶向代谢逆转免疫抑制

针对TAM代谢关键节点开发干预策略已成为研究热点。抑制CD36介导的脂肪酸摄取、使用LXR激动剂重塑胆固醇代谢、或阻断IDO活性均可有效逆转TAM的免疫抑制功能，使其向M1表型转化。值得注意的是，肿瘤细胞与TAM代谢途径存在交叉，需精准靶向以避免脱靶效应。

讨论与展望

TAM的代谢适应性是其维持TME免疫抑制的核心机制。未来研究需深入解析不同肿瘤类型中TAM代谢异质性的动态变化，并开发时空特异性靶向工具。通过调控代谢重编程重塑TAM功能，有望为突破肿瘤免疫治疗耐药提供新路径。