综述：调节性T细胞在稳态与疾病中的分子机制及治疗潜力

本综述系统梳理了调节性T细胞（Treg）在免疫稳态维持与疾病发生发展中的核心作用。文章深入探讨了Treg的发现历程、细胞表征（如Foxp3+、CD25+）、新型调控机制（包括代谢重编程、表观遗传修饰），及其在自身免疫病、癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等多种病理条件下的双重角色。重点总结了靶向Treg的免疫治疗策略（如CAR-Treg、CRISPR-Cas9基因编辑、免疫检查点分子调控）的转化潜力与挑战，为恢复疾病特异性免疫平衡提供了路线图。

　　

调节性T细胞的发现历程

早在20世纪70年代，研究人员首次鉴定出具有免疫抑制特性的T细胞亚群。1995年，Sakaguchi团队发现CD25（IL-2受体α链）是小鼠抑制性CD4⁺ T细胞的表型标志物，并提出了Treg细胞的概念。2003年，Foxp3被确认为Treg细胞谱系定义的关键转录因子。随后，研究证实转化生长因子-β（TGF-β）可在体外诱导初始CD4⁺细胞分化为Treg细胞。2010年以来，大量临床前研究揭示了Treg在移植物抗宿主病（GVHD）、自身免疫性疾病、移植排斥、肿瘤乃至神经退行性疾病中的关键作用。2009年，首项采用Treg过继性输注治疗GVHD患者的临床试验结果发表，标志着Treg治疗进入临床探索阶段。

调节性T细胞的表征与分类

Treg细胞具有显著的异质性，可根据其发育起源、活化状态及组织特异性进行划分。根据发育起源，主要分为胸腺来源的Treg（tTreg）、外周诱导的Treg（pTreg）以及体外诱导的Treg（iTreg）。tTreg表现出稳定的调节表型，其Treg特异性去甲基化区域（TSDR）完全去甲基化，而pTreg和iTreg的TSDR甲基化状态则分别呈现部分或完全甲基化，这影响了其功能的稳定性。根据活化状态，人Treg可分为静息型Treg（rTreg, CD45RA⁺Foxp3^lo）和活化型Treg（aTreg, CD45RO⁺Foxp3^hi）。组织驻留Treg则表现出独特的适应性，例如脂肪组织Treg高表达PPARγ和ST2（IL-33受体），肠道Treg常共表达RORγt，而肿瘤浸润Treg（TI-Treg）则高表达ICOS、PD-1和CCR8。单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术进一步揭示了Treg内部更精细的功能状态分群。

稳定性与可塑性的分子基础

Treg细胞的稳定性指其在炎症压力下维持Foxp3表达、避免向效应T细胞转化的能力。该过程受代谢程序、表观遗传修饰和转录调控网络的精密控制。代谢方面，脂质氧化磷酸化（OXPHOS）、脂肪酸β-氧化（FAO）等对维持Treg稳定性至关重要。表观遗传上，Foxp3基因座TSDR区域的去甲基化是维持其稳定表达的关键。转录因子如NFAT、STAT5、Runx等通过结合Foxp3基因座的保守非编码序列（CNS0-CNS3）协同调控Foxp3表达。Treg亦具备可塑性，可在特定细胞因子微环境下重编程为辅助性T（Th）样Treg，例如Th1样Treg（T-bet⁺CXCR3⁺）、Th2样Treg（Gata3⁺IRF4⁺）、Th17样Treg（RORγt⁺）和滤泡调节性T细胞（Tfr, BCL6⁺），从而执行更具针对性的免疫抑制功能。

新型调控机制：代谢与信号通路

细胞代谢是调控Treg功能的核心。维生素A衍生物全反式维甲酸（RA）通过ERK1/2通路增强TGF-β信号，促进iTreg分化。维生素C通过TET酶促进Foxp3基因CNS2区域去甲基化，稳定Foxp3表达。Treg主要依赖OXPHOS供能，脂肪酸结合蛋白5（FABP5）抑制可激活cGAS-STING通路，增强其抑制功能。CD36介导的长链脂肪酸摄取和PPARγ信号激活能促进脂肪酸氧化（FAO），增强Treg功能。肿瘤微环境中，PD-1信号通过影响脂质代谢调控TI-Treg的增殖。肝激酶B1（LKB1）通过抑制STAT4驱动的CNS2甲基化以及激活甲羟戊酸通路（产生胆固醇和GGPP）来维持Foxp3稳定性。氨基酸通过Rag GTPases-mTORC1轴支持Treg功能。IL-33/ST2信号通路在维持肠道等组织ST2⁺ Treg的积累和功能中发挥关键作用。

新型分子机制

Blimp1通过抑制DNA甲基转移酶Dnmt3a的上调，防止Foxp3基因CNS2区域甲基化，从而在炎症条件下维持Treg稳定性。组蛋白甲基转移酶SETD2通过催化H3K36me3修饰，维持GATA3⁺ST2⁺肠道tTreg的生成和功能。JMJD1C作为组蛋白去甲基化酶，特异性调控肿瘤Treg的适应性，其缺失通过增强AKT和STAT3信号，减少肿瘤Treg数量。剪接因子SF3B1突变会破坏Treg分化。E3泛素连接酶ZFP91通过促进TCR诱导的自噬激活来支持Treg代谢和功能。去泛素化酶Usp22和Usp21对维持Treg在肿瘤应激下的适应性至关重要。转录因子BACH2在静息Treg中高表达，通过竞争性抑制AP-1转录因子结合DNA，维持Treg静息状态和长期生存。

Treg在稳态与疾病中的作用

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  自身免疫疾病：在类风湿关节炎（RA）、1型糖尿病（T1D）、多发性硬化（MS）和系统性红斑狼疮（SLE）等疾病中，Treg常表现为功能失调或数量减少，导致免疫耐受破坏。例如，RA患者外周血和滑膜液中Treg频率降低，抑制功能受损。低剂量IL-2疗法可选择性扩增Treg，在SLE和T1D中显示出治疗潜力。
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  癌症：在实体瘤中，Treg通过表达CTLA-4、分泌IL-10和TGF-β、代谢干扰（如IDO）等多种机制抑制抗肿瘤免疫，其浸润通常与不良预后相关（结直肠癌和子宫内膜癌等部分癌症除外）。靶向清除或抑制TI-Treg是癌症免疫治疗的重要策略。在血液肿瘤中，Treg的作用因肿瘤类型而异，其高水平在某些淋巴瘤（如滤泡性淋巴瘤）中预示较好预后，而在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中则与疾病进展相关。
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  代谢与心血管疾病：在2型糖尿病（T2D）和肥胖中，Treg数量与空腹血糖负相关，炎症环境破坏Th17/Treg平衡。脂肪组织Treg（VAT-Treg）通过PPARγ维持代谢稳态。在动脉粥样硬化中，Treg通过分泌IL-10、TGF-β和IL-35等抑制炎症细胞、稳定斑块。心肌梗死（MI）后，Treg迁移至心脏，通过抗炎因子促进组织修复。
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  神经退行性疾病：在肌萎缩侧索硬化（ALS）中，Treg数量与功能与疾病进展和生存率相关，Treg输注和低剂量IL-2疗法正在临床探索中。在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中，Treg功能障碍加剧神经炎症，而工程化Aβ特异性TCR-Treg或与多巴胺神经元共移植策略显示出神经保护潜力。
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  移植：在器官移植和造血干细胞移植（HSCT）中，Treg可通过抑制效应T细胞活化，促进免疫耐受，减少排斥反应或GVHD，同时保留移植物抗白血病（GVL）效应。CAR-Treg疗法在动物模型中能延长移植物存活。

靶向Treg的免疫治疗策略

截至2025年3月，ClinicalTrials.gov上已有超过260项Treg相关临床试验，涵盖移植、肿瘤、自身免疫病、代谢病等多个领域。

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  靶向Treg抑制分子：使用单克隆抗体靶向免疫检查点分子是重要策略。阻断CTLA-4、PD-1、TIGIT、LAG-3可削弱Treg的免疫抑制功能，增强抗肿瘤免疫。激动GITR、OX40、ICOS等共刺激分子则可抑制Treg功能或促进其向效应细胞转化。靶向CCR4、CCR8等趋化因子受体可抑制Treg向肿瘤部位的募集。
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  表观遗传药物：组蛋白去甲基化酶EZH2抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂等可通过改变Treg的表观遗传状态，调控其功能和稳定性。
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  细胞疗法：
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    CAR-Treg：通过基因工程使Treg表达嵌合抗原受体（CAR），赋予其抗原特异性，在移植耐受和自身免疫病模型中显示出强大潜力。其优势在于不依赖MHC且免疫调节作用更强。
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    CRISPR-Cas9基因编辑：可用于敲除（如TGFBR2）或修改Treg特定基因，增强其抗肿瘤功能或稳定性；也可用于全基因组编辑以调控Treg的免疫抑制功能。
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  IL-2及其衍生物：低剂量IL-2可选择性扩增Treg，用于自身免疫病治疗。工程化IL-2突变体（如NKTR-214）可偏向性激活效应细胞或Treg，优化治疗窗口。
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  肠道微生物组调控：通过饮食、益生菌或粪便微生物移植改变肠道菌群，可间接影响Treg活性，从而调节免疫平衡。

结论与未来展望

Treg细胞是免疫稳态的核心调控者，其功能失常与多种疾病密切相关。当前研究正致力于深入解析Treg生物学特性，并开发精准靶向策略。未来研究方向包括：优化Treg的分离、扩增和递送方法；利用合成生物学设计更智能的CAR-Treg系统；结合表观遗传调控、代谢干预等手段提高Treg治疗的精准性和安全性；深入探索Treg异质性及其在特定组织微环境中的功能特性。尽管面临Treg稳定性、靶向特异性以及潜在副作用等挑战，但随着对Treg生物学理解的加深和技术进步，以Treg为核心的免疫治疗有望在更广泛的疾病领域实现突破，为恢复疾病特异性的免疫平衡提供新的治疗范式。