环境空气污染暴露与帕金森病发病风险：一项基于北爱尔兰大型队列的年龄分层分析

本研究针对环境空气污染（PM2.5和NO2）与帕金森病（PD）发病关联性争议，通过对北爱尔兰28%人口代表性样本（2009-2016）的纵向队列分析发现：整体人群未见显著关联，但在50岁以下群体中观察到PM2.5暴露与PD发病风险正相关（HR=1.05）。研究创新性采用处方数据作为PD发病指标，并控制诊断延迟因素，为低污染地区PD环境病因学提供重要证据。

　　

随着全球人口老龄化加速，帕金森病（Parkinson's disease, PD）的疾病负担日益加重。全球疾病负担（Global Burden of Disease, GBD）研究显示，2019年全球有850万PD患者，1990-2016年间病例数增长145%。在英国，2018年20岁以上人群PD患病率为145,519人，终身患病风险达2.7%，预计到2025年每年新发病例将超过21,000例。面对这一严峻形势，探寻PD的可干预风险因素成为当务之急。

PD的病因复杂，环境与遗传因素交互作用备受关注。近年来，环境空气污染作为潜在风险因素引发学界广泛讨论，特别是细颗粒物（PM_2.5）和二氧化氮（NO₂）可能通过神经炎症、氧化应激或脑血管疾病等机制参与PD发病过程。然而现有研究结论不一：部分研究显示显著正相关，另一些则发现弱相关或无关联。这种差异可能源于研究背景、暴露时长、结局指标定义等因素的异质性。

为厘清这一科学问题，贝尔法斯特女王大学Babak Jahanshahi团队开展了一项基于北爱尔兰纵向研究（Northern Ireland Longitudinal Study, NILS）的大规模队列研究。该研究创新性地将人口普查数据、1公里网格级污染浓度和初级保健处方数据库进行链接，对2009-2016年间292,925人进行追踪，以首次接受PD药物治疗作为疾病发病指标，系统分析了中短期空气污染暴露与PD发病的关联。研究成果发表于《npj Parkinson's Disease》，为低污染环境下PD的环境病因学提供了新的证据。

研究方法上，本研究整合了三类核心数据：北爱尔兰纵向研究（NILS）提供的28%人口代表性样本的人口统计学和社会经济特征数据；英国政府空气质量评估提供的1公里网格级年度PM_2.5和NO₂浓度数据；增强处方数据库（Enhanced Prescribing Database, EPD）记录的半年度药物处方数据。研究采用时间依赖性Cox比例风险模型（Cox Proportional Hazard model, CPH），以日历时间为时间尺度，分析污染暴露与PD发病的关联。暴露变量定义为滞后1年的6个月平均浓度，同时通过敏感性分析检验了不同滞后时长（0-24个月）和暴露窗口（如2年移动平均）的稳健性。统计模型调整了个人、家庭和社区层面的混杂因素，并对年龄和性别进行了分层分析。

主要研究结果如下：

研究人群特征显示，PD发病组与未发病组在基线特征上存在明显差异。与未发病者相比，PD发病者更可能具有以下特征：年龄更大、女性、北爱尔兰出生、无教育学历、自报健康状况差、经济不活跃或失业、离婚/分居/丧偶或从未结婚、家中无未成年子女、无家用汽车、居住在更贫困社区。两组在污染暴露水平上总体相似，仅在暴露分布的最高/最低四分位组有轻微差异。

整体样本分析结果显示，在调整混杂因素后，未发现PM_2.5或NO₂暴露与PD发病存在显著关联。线性调整模型中，PM_2.5每增加1μg/m³的风险比（Hazard Ratio, HR）为0.99（95%CI 0.96-1.02），NO₂每增加1μg/m³的HR为0.99（95%CI 0.98-1.00）。按暴露四分位数分组分析也未发现剂量反应关系。

亚组分析揭示重要年龄差异。按性别分层后，男女两组均未发现显著关联。但在年龄分层分析中，2011年时50岁以上人群未发现显著关联，而50岁以下人群则表现出显著正相关：PM_2.5每增加1μg/m³的调整后HR为1.05（95%CI 1.01-1.11），按四分位数分析的HR分别为1.26（1.01-1.56）、1.23（0.97-1.55）和1.30（1.01-1.67）。NO₂暴露也显示 tentative 关联证据，第三四分位暴露的HR为1.24（1.00-1.54）。

敏感性分析证实了主要发现的稳健性。双污染物模型、缺失数据插补、不同风险期定义、变异滞后时长、2年移动平均暴露、替代发病定义（连续两个学期处方）等多种敏感性分析均支持主要结论。特别值得注意的是，针对年龄特异性模型的滞后时长分析显示，较短滞后时长下年轻组的显著关联消失，与诊断延迟的证据一致；而延长滞后至18个月后，年轻组的正相关依然存在，年长组则始终无关联，表明诊断延迟差异不能完全解释年龄组间的对比结果。

讨论部分，作者将本研究置于现有文献背景下进行解读。整体零关联的结果与约半数已有研究一致，特别是在相对低污染环境下的研究。而年轻组的正相关发现则在文献中独树一帜，作者提出两种可能解释：一是真实病因学差异，早期与晚期发病PD可能存在不同病因机制；二是非病因学解释，包括年龄相关的诊断延迟差异，以及处方指标可能高估年轻组PD发病（因PD药物可能用于治疗不宁腿综合征、肌张力障碍等症状重叠疾病）。

研究局限性包括：无法评估室内污染影响；依赖模拟年度室外污染平均值；未能考察短期污染事件或超过2年的长期暴露；缺乏污染物成分特征数据。尽管存在这些限制，本研究通过高质量行政数据链接、严格控制混杂、系统敏感性分析，为空气污染与PD关联研究提供了重要证据。

综上所述，这项基于北爱尔兰大型人群的队列研究首次在低污染环境下系统考察了空气污染与PD发病的关联。研究发现整体人群无显著关联，但在50岁以下群体中观察到PM_2.5暴露与PD发病风险的正相关。这一年龄特异性关联为PD环境病因学提供了新的视角，强调未来研究需关注不同年龄群体的异质性，并审慎解释基于处方数据的PD发病指标。尽管整体零结果不应削弱减少空气污染暴露的公共卫生重要性，但研究提示需要进一步探讨污染暴露与年轻群体中PD及相关疾病发病的潜在关联机制。