基于网络毒理学、生物信息学与分子对接的全氟化合物(PFAS)诱导肝内胆管癌(ICC)毒性机制研究

为解决全氟烷基物质(PFAS)暴露与肝内胆管癌(ICC)发生机制不明的问题，研究人员开展基于网络毒理学、生物信息学和分子对接的多学科研究。发现PFAS通过干扰ESR1、PI3K-Akt和HIF-1信号通路促进ICC进展，构建含TP53等5个基因的预后模型(PFASscore)展现优异预测效能(AUC达0.822-1)，分子 docking证实PFAS与核心靶点强结合，为环境暴露相关ICC的防治提供新靶点。

　　

在环境毒素与肿瘤发生关系日益受到关注的今天，全氟烷基物质(Per- and polyfluoroalkyl substances, PFAS)作为一类具有持久性和生物累积性的合成化学品，已成为全球性的健康隐患。这类物质广泛应用于食品包装、纺织品涂层和工业清洁剂等领域，其化学稳定性导致它们在环境中难以降解，并通过食物链在人体内积累，尤其易在肝脏中富集。尽管既往研究已发现PFAS暴露与肝细胞癌(HCC)风险存在关联，但其对另一种原发性肝癌——肝内胆管癌(Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC)的影响机制却鲜有探讨。ICC虽然只占原发性肝癌的约10%，但其病理特征独特且预后更差，亟待深入研究环境因素在其发生发展中的作用。

为解决这一科学问题，来自贵州中医药大学的研究团队在《Scientific Reports》上发表了创新性研究成果。他们采用多学科交叉方法，整合网络毒理学、生物信息学和分子对接技术，深入探究了PFAS中两种典型物质——全氟辛酸(Perfluorooctanoic acid, PFOA)和全氟辛烷磺酸(Perfluorooctane sulfonate, PFOS)诱导ICC的毒性机制。

研究人员运用了几个关键技术方法：从CTD、ChEMBL和Super-PRED数据库获取PFAS作用靶点，通过GeneCards、OMIM和NCBI收集ICC相关靶点；利用STRING数据库构建蛋白互作网络(PPI)并通过CytoHubba筛选核心靶点；采用DAVID数据库进行GO和KEGG通路富集分析；基于TCGA-CHOL队列的31例ICC和8例正常样本进行差异表达基因分析；运用LASSO回归算法构建预后风险模型；最后通过分子 docking技术验证PFAS与核心靶点的结合能力。

研究结果

主要靶点筛选与网络构建

通过数据库挖掘获得2,616个PFOA相关靶点和1,838个PFOS相关靶点，以及2,044个ICC相关靶点。Venn分析显示PFOA与ICC存在459个交集靶点，PFOS与ICC有345个交集靶点。

通路富集分析

GO分析显示PFAS主要通过影响细胞增殖、凋亡和迁移等生物学过程参与ICC发生。KEGG分析发现PI3K-Akt信号通路、HIF-1信号通路和FoxO信号通路是PFAS作用的关键通路。特别值得注意的是，HIF-1通路仅在PFAS-ICC交集靶点中显著富集，而在ICC特异性靶点中未出现，表明这是PFAS暴露的特异性作用通路。

预后模型构建与验证

通过LASSO回归从18个交集基因中筛选出5个关键预测基因(TP53、ESR1、CDH1、BCL2和MMP9)，构建了PFASscore预后模型：PFASscore = [-0.12×TP53表达值] + [-3.7×ESR1表达值] + [-0.027×CDH1表达值] + [-0.048×BCL2表达值] + [-0.035×MMP9表达值]。该模型在TCGA队列中表现出优异的预测性能，1年AUC为0.822，3年AUC为0.936，5年AUC达到1。

分子对接验证

分子 docking结果显示PFOA和PFOS与5个核心靶蛋白的结合自由能(ΔG)在-7.4至-9.8 kcal/mol之间，表明结合稳定。其中ESR1与两种PFAS的结合得分最高，关键残基GLY-521和LEU-525与PFOA形成稳定氢键，HIS-524与PFOS稳定相互作用。

研究结论与意义

该研究通过系统性的多学科方法，构建了PFAS诱导ICC的理论框架，揭示了ESR1可能在调控ICC发病机制中发挥关键作用。研究发现PFAS可能通过干扰激素代谢(如ESR1信号)和调控PI3K-Akt、HIF-1等通路促进ICC发展。

这项研究的科学意义在于：首次全面阐明了PFAS暴露与ICC发生之间的分子机制联系；发现HIF-1信号通路是PFAS作用的特异性通路而非ICC的普遍特征；构建的PFASscore预后模型显示出良好的临床转化潜力；分子对接结果为PFAS与核心靶点的直接相互作用提供了结构证据。

这些发现为环境暴露相关ICC的防治提供了新的分子靶点和理论依据，特别是ESR1作为关键靶点的发现，解释了PFAS暴露在男性中ICC风险更高的性别差异现象。虽然该研究仍处于探索阶段，需要更大样本的验证和实验证实，但无疑为理解环境毒素与肿瘤发生的关系提供了重要见解，为未来开发针对性的预防和治疗策略奠定了坚实基础。