尿液磷脂组学揭示类风湿关节炎合并非结核分枝杆菌肺病的新型生物标志物

《Scientific Reports》：Urine phospholipid profiling in patients with rheumatoid arthritis and nontuberculous mycobacterial pulmonary disease

本研究针对类风湿关节炎(RA)患者易感非结核分枝杆菌肺病(NTM-PD)且缺乏有效诊断标志物的临床难题，通过尿液磷脂组学分析发现LPA 22:5和PA 36:1两种磷脂能有效区分RA合并NTM-PD患者（联合诊断AUROC达0.988）。该复合生物标志物为RA患者NTM-PD的早期筛查提供了高精度无创检测新方案。

　　

在风湿免疫科临床实践中，类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)患者长期使用改善病情抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs)后面临的感染风险始终是困扰医患双方的难题。其中，非结核分枝杆菌肺病(nontuberculous mycobacterial pulmonary disease, NTM-PD)因其诊断困难、治疗周期长且易与RA本身引起的肺部病变混淆，已成为影响RA治疗决策的关键因素。更棘手的是，现有血清抗糖肽脂核心抗体检测的敏感性不足，而传统微生物学检查耗时长且敏感度有限，导致RA患者合并NTM-PD时常被漏诊或延误诊断。

为破解这一临床诊断困境，由日本国立医院机构东京国立医院风湿科古桥宏（Hiroshi Furukawa）领衔的研究团队另辟蹊径，将目光投向尿液中的小分子代谢物。研究者假设，NTM-PD感染可能引起宿主磷脂代谢网络的特定改变，而这些改变能在尿液磷脂谱中留下独特"指纹"。该研究创新性地采用液相色谱-三重四极杆质谱(liquid chromatography-triple quadrupole mass spectrometry, LC-MS/MS)技术，对90例RA患者（45例合并NTM-PD，45例未合并）的尿液样本进行系统性磷脂组学分析，最终成功筛选出具有卓越诊断效能的磷脂生物标志物组合。相关研究成果已于2025年发表在《Scientific Reports》期刊。

研究团队主要运用了三种关键技术方法：首先采用多中心病例对照研究设计，从7家医疗中心纳入严格匹配年龄、性别和用药情况的RA患者队列；其次通过LC-MS/MS技术平台对尿液样本进行非靶向磷脂组学检测，覆盖377种磷脂分子；最后利用MetaboAnalyst 6.0平台进行多层次生物信息学分析，包括单变量统计、偏最小二乘判别分析(partial least squares-discriminant analysis, PLS-DA)和受体操作特征曲线(receiver operating characteristic, ROC)分析。

临床 manifestations of the study participants with RA

研究队列分析显示，NTM-PD阳性RA患者组体重指数(body mass index, BMI)显著低于对照组，而血清抗糖肽脂抗体水平更高，这提示两组患者存在系统性代谢差异基础。

Urine phospholipid profiles of participants with RA with or without NTM-PD

质谱检测共鉴定出340种可用磷脂分子。单变量分析发现5种磷脂在两组间存在显著差异：NTM-PD阳性组尿液中LPA 22:5、LPA 20:5和LPA 22:2水平显著降低，而PA 36:1水平升高（错误发现率(false discovery rate, FDR) Q值均<0.005）。多重逻辑回归分析证实这些差异与BMI无关，表明其特异性与NTM-PD相关。

Potential biomarkers for study participants with RA and NTM-PD

ROC分析显示LPA 22:5单独诊断的曲线下面积(area under the curve, AUROC)达0.977，PA 36:1为0.811。研究者进一步构建PLS-DA组合模型，将两种磷脂整合后AUROC提升至0.988（95%置信区间0.958-1.000），交叉验证平均准确率达0.959，显著优于传统抗体检测方法。

讨论

本研究首次揭示RA患者合并NTM-PD时存在特异性尿液磷脂谱改变，特别是LPA 22:5和PA 36:1构成的生物标志物组合展现出近乎完美的鉴别能力。值得注意的是，大多数差异磷脂在NTM-PD患者中呈下调趋势，提示这些变化源于宿主代谢应答而非病原体直接贡献，这为理解NTM-PD发病机制提供了新视角。与既往针对普通人群的代谢组学研究相比，本研究专门聚焦RA群体，其发现的生物标志物具有更好的临床适用性。

尽管研究存在样本量有限且主要反映日本地区MAC菌株感染特征的局限性，但其所建立的无创诊断范式为RA患者NTM-PD筛查提供了突破性解决方案。未来跨人群验证和机制探索将有望推动这一尿液磷脂检测方法向临床转化，最终改善RA患者的感染管理结局。