综述：从药物干预角度审视痴呆和轻度认知障碍患者睡眠障碍管理的证据——一项范围性综述

本综述系统梳理近10年证据，聚焦痴呆及轻度认知障碍（MCI）患者睡眠障碍的药物干预策略，深入探讨药物作用机制与认知功能的双向影响，为临床合理用药（遵循Quality Use of Medicines原则）提供关键见解，并强调睡眠作为可干预的痴呆风险因素的重要性。

　　

睡眠与神经退行性病变的双向纽带

睡眠作为维持脑健康的关键生理过程，在代谢废物清除（如β-淀粉样蛋白Aβ和tau蛋白）、记忆巩固及情绪调节中发挥核心作用。随着年龄增长，睡眠结构发生显著变化：非快速眼动睡眠（NREM）的浅睡眠阶段（N1、N2）延长，深慢波睡眠（SWS）和快速眼动睡眠（REM）缩短，昼夜节律相位前移。这些变化在轻度认知障碍（MCI）和痴呆患者中尤为突出，其中高达63%的MCI患者存在睡眠障碍，而阿尔茨海默病（AD）患者中睡眠-觉醒紊乱比例可达70%。

睡眠障碍：从风险因素到临床表现

睡眠障碍既是神经退行性病变的风险因素，也是其核心症状。大型前瞻性研究显示，睡眠时长过短可使50-70岁人群的痴呆风险增加30%。机制上，睡眠不足可能通过抑制糖淋巴系统（glymphatic system）的代谢废物清除功能，促进Aβ沉积。此外，特定睡眠障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与记忆衰退和脑萎缩密切相关，而REM睡眠行为障碍（RBD）则是突触核蛋白病（如路易体痴呆）的前驱症状，可早于临床诊断20年出现。

药物干预的药理学基础

睡眠的神经调控涉及多类递质系统：γ-氨基丁酸（GABA）能系统促进睡眠维持，食欲素（orexin）系统维持觉醒，褪黑素调节昼夜节律，而组胺、去甲肾上腺素和多巴胺等单胺类递质则驱动觉醒状态。常用催眠药物通过靶向这些通路发挥作用：苯二氮?类药物和Z-drugs（如唑吡坦）增强GABA_A受体功能，褪黑素及其受体激动剂（如雷美尔通）调节昼夜节律，食欲素受体拮抗剂（DORAs）则通过阻断觉醒信号促眠。

证据图谱：药物类别的疗效与风险

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  苯二氮?类与Z-drugs：虽可改善睡眠效率，但显著增加跌倒、骨折及认知恶化风险，尤其在老年痴呆患者中。Z-drugs（如扎来普隆）的不良反应谱与苯二氮?类相似，需谨慎使用。
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  食欲素受体拮抗剂（DORAs）：苏沃雷生（suvorexant）在AD患者中显示可延长总睡眠时间且耐受性良好，为替代传统GABA能药物的潜在选择。
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  抗抑郁药：曲唑酮和米氮平常用超说明书治疗失眠，但证据有限。曲唑酮存在心脏毒性风险，米氮平可能致体位性低血压，且缺乏改善痴呆患者睡眠的稳健数据。
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  褪黑素：尽管动物研究提示其具神经保护作用（如抗氧化、调节糖淋巴清除），但临床研究结果不一致，可能与剂量、制剂和疗程差异有关。
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  大麻素：初步研究显示萘比隆（nabilone）可改善AD患者躁动和睡眠，但四氢大麻酚（THC）的神经精神副作用需关注，需进一步探索 cannabinoid 比例与剂量优化。
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  胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐等AD治疗药物可能通过增强胆碱能传导改善睡眠连续性，但亦可引起梦魇和失眠，效应具双向性。

治疗困境与原则冲突

痴呆的综合征特性常需单一药物处理多重症状（如睡眠、认知与情绪），导致药物选择陷入获益-风险权衡困境。例如，抗精神病药虽用于行为症状管理，但可能加重睡眠呼吸暂停或导致日间镇静。遵循“质量用药原则”（Quality Use of Medicines）至关重要，但现有处方常偏离该原则，缺乏针对痴呆人群的循证指南。

未来方向：超越药理学

睡眠健康管理需贯穿生命周期，尤其在神经退行病变前阶段。针对OSA的持续气道正压通气（CPAP）治疗可延缓认知衰退，而非药物干预如认知行为疗法（CBT）仍是失眠一线选择。未来研究需聚焦大样本随机试验，探索药物对睡眠微观结构、记忆巩固及长期认知轨迹的影响，同时结合生物标志物（如Aβ、tau）评估干预措施的神经保护潜力。

结论

睡眠障碍与痴呆存在复杂双向关联，药物干预需权衡睡眠改善与认知安全。当前证据支持DORAs和褪黑素的潜在价值，但传统GABA能药物风险显著。跨学科协作、个体化治疗及优先非药物策略是优化痴呆患者睡眠管理的关键。