补体C4基因拷贝数通过性别特异性方式调节首发精神病患者和健康对照者的血清免疫蛋白谱

《Schizophrenia Research》：Complement C4 gene copy numbers modulate serum immune protein profiles in patients with first-episode psychosis and healthy controls in a sex-specific manner

本研究聚焦补体C4基因（C4A/C4B）拷贝数变异（CNV）对首发精神病（FEP）免疫炎症反应的影响。研究人员通过分析芬兰FEP患者队列的纵向数据，发现C4A拷贝数与多种血清细胞因子/趋化因子水平呈广泛正相关，而C4B拷贝数则呈负相关，且此效应在男性FEP患者中尤为显著。该结果揭示了C4基因CNV以性别特异性方式调控外周免疫系统，为理解精神病的免疫病理机制提供了新视角。

　　

精神障碍，特别是精神病性障碍，是一类具有高遗传性的严重精神疾病，其病因复杂，涉及多系统异常。近年来，越来越多的证据表明，免疫系统的失调在精神病的发病机制中扮演着关键角色。患者即使在首次精神病发作（FEP）时，其体内也已存在包括免疫系统、代谢系统在内的多种生理参数改变，提示精神病可能是一种多系统疾病。其中，补体系统作为先天免疫的核心组成部分，受到了广泛关注。补体成分C4（Complement C4）基因位于人类第6号染色体MHC III区域，存在高度多态性，主要包括C4A和C4B两种基因形式，且存在拷贝数变异（Copy Number Variation, CNV）。有趣的是，研究表明，较高的C4A基因拷贝数是精神分裂症等精神病性障碍的风险因素，尤其是在男性中更为显著，而其对某些自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮SLE）却表现出保护作用。这种风险的性别二态性（男性更易感）与疾病发病率（如SLE女性更高）的性别差异形成了鲜明对比，暗示C4基因的作用机制可能存在性别特异性。尽管C4基因CNV与疾病风险的关联已被初步阐明，但其是否以及如何影响外周循环中的免疫蛋白水平，从而参与精神病病理过程，尚不清楚。为了解决这一问题，由芬兰赫尔辛基大学的研究团队领衔，在《Schizophrenia Research》上发表了一项研究，深入探讨了C4A和C4B基因拷贝数如何以性别特异性方式调节FEP患者和健康对照者的血清免疫蛋白谱。

为了回答上述问题，研究人员主要应用了以下几项关键技术：研究基于两个芬兰的首发精神病（FEP）队列（赫尔辛基和图尔库），共纳入105名FEP患者和71名人口学匹配的健康对照，并进行了基线、2个月和1年的纵向随访。通过基因组实时定量PCR（genomic RT-PCR）技术精确分析了每位参与者的C4A和C4B基因拷贝数。同时，利用38重Luminex多重检测技术，对所有可用时间点的血清样本中38种细胞因子、趋化因子和生长因子的浓度进行了定量分析。最后，采用Spearman秩相关分析来评估C4基因拷贝数与血清免疫蛋白水平之间的关联，并进行了性别分层分析。

3.1. C4A和C4B基因拷贝数在FEP患者和对照中的分布

研究人员首先比较了FEP患者和健康对照者中C4A和C4B基因拷贝数的分布。结果显示，患者组和对照组的中位C4A和C4B拷贝数没有显著差异。在拷贝数分布的频率上，虽然最初发现患者与对照组间C4A拷贝数分布存在差异，但当使用一个更大的芬兰普通人群历史对照样本进行验证时，这种差异不再显著。这表明，在本研究样本中，FEP患者与健康对照在C4基因拷贝数的总体分布上基本相似。最常见的基因型组合在患者中是两个C4A拷贝和两个C4B拷贝，而在对照中则是三个C4A拷贝和一个C4B拷贝。

3.2. 血清免疫蛋白浓度与C4A和C4B基因拷贝数的相关性

这是本研究的核心发现。通过热图和相关性分析，研究人员发现，在FEP患者中，C4A基因拷贝数与多种血清细胞因子和趋化因子水平在各个时间点（基线、2个月、1年）均呈现出广泛且一致的正相关关系。相反，C4B基因拷贝数则与这些免疫蛋白水平呈负相关。这种模式在急性精神病发作期和随访期（半数以上患者症状已缓解）均稳定存在，提示C4基因CNV对免疫系统的影响具有持续性。在健康对照组中，C4B拷贝数的负相关关系也较为一致，但C4A拷贝数的正相关关系则较弱且不稳定。

性别特异性分析揭示关键差异

当按性别进行分层分析时，发现了显著的性别特异性模式。在FEP患者中，C4A拷贝数与免疫蛋白水平的显著正相关以及C4B拷贝数的负相关，几乎全部集中在男性患者中。共有11种免疫标志物（如CCL2、CCL4、IL-1β、IL-1RA、G-CSF等）与C4A拷贝数在男性FEP中正相关，而多种白细胞介素（如IL-2, IL-3, IL-4, IL-10, IL-12p40, IL-15）与C4B拷贝数负相关。然而，在女性FEP患者中，未发现显著的相关性，这可能与女性样本中C4A拷贝数变异范围较窄（仅2或3个拷贝）有关。在健康对照组中，模式则有所不同：女性对照显示出C4A拷贝数与6种免疫标志物的正相关，而男性对照则表现出C4A拷贝数与3种免疫标志物的负相关。这些结果表明，C4基因CNV对免疫系统的调节作用在FEP患者和健康人中存在差异，并且在FEP患者中，这种效应具有明显的性别二态性，主要影响男性。

本研究的主要结论和讨论点在于，补体C4基因拷贝数变异能够调节外周免疫炎症反应。C4A和C4B基因似乎发挥着某种程度上相反的作用，并且这种作用在首发精神病（FEP）患者中表现得更为明显和一致。最为关键的发现是，C4基因CNV对免疫蛋白水平的影响在男性FEP患者中最为突出。这一发现为理解此前观察到的C4A基因拷贝数增加对精神分裂症风险的影响存在性别差异（男性更强）提供了潜在的机制解释：即男性FEP患者可能对由C4基因CNV所调控的免疫反应更为敏感或易感。研究中在男性FEP患者中上调的分子多与免疫信号传递、炎症反应及细胞募集有关，例如趋化因子CCL2、CCL4、CCL7可招募单核细胞、T细胞等到炎症或组织损伤部位，IL-1β是促炎细胞因子，G-CSF刺激粒细胞产生等。这提示男性FEP患者可能更容易遭遇组织损伤或感染事件，从而激活这些免疫通路。

研究人员在讨论中还提到了一个有趣的进化视角，即人类C4A基因与小鼠的性别限制蛋白（Slp）基因相似，而小鼠Slp的表达受雄激素调控，主要在成年雄性中表达。这暗示人类C4A的表达和功能可能也存在类似的激素调节机制，为观察到的性别差异提供了可能的生物学基础。

总之，这项研究首次系统地揭示了C4基因拷贝数变异以性别特异性的方式影响外周免疫蛋白谱，特别是在男性首发精神病患者中。这不仅将遗传风险因素（C4 CNV）与疾病的免疫病理生理学中间表型（血清免疫蛋白水平）联系起来，还强调了在精神病研究中考虑性别因素的重要性。研究成果强调，未来在探讨C4基因如何影响精神病风险时，应更加关注其对全身免疫系统的调节作用，这为开发新的免疫干预策略和个体化治疗提供了重要的理论依据。