肌萎缩侧索硬化与多发性硬化的地理分布关联性研究揭示神经退行性疾病潜在共同环境病因

本研究通过分析美国CDC WONDER数据库及WHO死亡率数据，发现肌萎缩侧索硬化(ALS)和多发性硬化(MS)的死亡率地理分布存在显著正相关性（男性r=0.70，女性r=0.75）。研究人员通过控制性别、种族、纬度等变量进行多元回归分析，证实两种疾病的地理关联性独立于已知风险因素，提示可能存在未被认识的共同环境或遗传机制，为神经退行性疾病的病因学研究提供了新方向。

　　

在神经退行性疾病研究领域，肌萎缩侧索硬化(ALS)和多发性硬化(MS)一直被视为病理机制和临床表现迥然不同的两种疾病。ALS以运动神经元进行性退化为特征，患者通常在确诊后3-5年内因呼吸衰竭去世；而MS则被归类为自身免疫性疾病，免疫系统攻击神经髓鞘，导致神经功能障碍，病程相对更具异质性。传统观点认为，这两种疾病除了都影响神经系统外，几乎没有共同之处——它们具有不同的病理标志物、遗传背景和临床预后。更值得注意的是，MS长期以来被观察到存在明显的南北纬度梯度分布现象，即高纬度地区发病率更高，而ALS直到近年才被发现可能存在类似的地理分布模式。

然而，纽约大学Melissa A. Schilling教授在《Scientific Reports》发表的最新研究却揭示了令人惊讶的发现：当使用死亡率数据进行分析时，ALS和MS的地理分布显示出极强的相关性，这种相关性甚至在控制了性别、种族和纬度因素后仍然显著存在。这一现象此前未被发现，部分原因是数据中存在的Simpson悖论——当按性别分组时明显的强相关性在混合数据中被掩盖。

为开展这项研究，研究人员主要采用了以下关键技术方法：1）使用美国CDC WONDER数据库2018-2022年的多死因死亡率数据，提取ICD-10编码G35(MS)和G12.2(运动神经元疾病，其中85%为ALS)的死亡记录；2）采用WHO死亡率数据库(2017-2022年)进行国际数据验证；3）通过年龄调整粗率计算消除年龄结构差异影响；4）控制种族因素（仅分析"白人、非西班牙裔或拉丁裔"人群）；5）引入州/国家水平的纬度、人均收入和神经科医生数量作为控制变量进行多元回归分析。

demographic differences

研究首先证实了ALS和MS存在的经典人口学差异：ALS死亡率男性高于女性（粗率0.42 vs 0.30），而MS则女性高于男性（粗率0.26 vs 0.15）。种族分析显示，两种疾病在白人群体中的发生率显著高于其他种族，而非西班牙裔白人的死亡率又明显高于西班牙裔白人。

exploring the geographic correlation between ms and als

通过热图可视化分析，研究发现ALS和MS的年龄调整死亡率地理分布存在惊人相似性。美国西北部州份两种疾病的死亡率均较高，而东南部州份则较低，ALS也显示出与MS类似的南北梯度分布。

results

关键发现是当数据按性别分层时，ALS与MS死亡率呈现高度正相关（女性r=0.75，p<0.001；男性r=0.70，p<0.001），但混合数据却显示无相关性（r=-0.03，p=0.736），典型体现了Simpson悖论现象。

多元回归分析进一步显示，在控制纬度、经济水平和医疗资源后，ALS与MS仍然保持强烈关联。加入MS变量后，ALS模型的解释方差从22-34%大幅提升至59-64%；同样，加入ALS变量后，MS模型的解释方差从34-42%提升至65-68%。值得注意的是，在加入另一种疾病变量后，纬度因素变得不再显著，提示两种疾病的地理分布关联可能比它们各自与纬度的关系更为根本。

robustness test: replicating with the world health organization data

使用WHO国际数据进行验证分析获得了与美国数据高度一致的结果，尽管国际数据存在诊断标准、种族控制等局限性，但仍发现ALS与MS死亡率呈显著正相关，增强了研究发现的可靠性。

discussion

研究结论指出，ALS和MS存在强烈的地理分布关联，这种关联不能由性别、种族、纬度、经济因素或医疗资源差异解释。研究者提出三种可能解释：1）尚未发现的低外显率遗传联系，可能与泛素蛋白酶体通路或自身免疫敏感性相关的基因有关；2）共同的环境暴露因素，如病毒、寄生虫、藻类、霉菌等自然环境影响，或取暖用油、农业实践、工业活动等人为因素；3）诊断错误导致的系统性数据偏差，但研究者认为这种可能性较小。

研究的局限性包括：使用的G12.2编码包含约15%非ALS运动神经元疾病；死亡率数据对MS发病率的代表性问题；国际数据缺乏种族控制等。然而，这些发现指出了神经退行性疾病研究的新方向，提示ALS和MS可能存在尚未被认识的共同病因机制，未来的研究应探索这两种疾病在遗传易感性、环境暴露和基因-环境交互作用方面的潜在联系，这可能为理解神经退行性疾病的发病机制和开发预防治疗策略提供重要线索。

该研究的重要意义在于首次通过大规模死亡率数据揭示了两种"无关"神经退行性疾病之间的强烈地理关联，挑战了当前对这两种疾病病因的理解，强调了在流行病学研究中考虑性别和种族分层的重要性，并为寻找神经退行性疾病的共同环境或遗传风险因素提供了新的研究方向。