PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌治疗中的不良反应十年数据挖掘研究：揭示死亡风险因素与器官特异性毒性特征

本研究基于FDA不良事件报告系统（FAERS）十年数据，系统分析PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌治疗中的不良反应（ADEs）。研究人员通过报告比值比（ROR）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）方法挖掘出四种抑制剂（nivolumab、pembrolizumab、durvalumab、atezolizumab）的器官特异性毒性特征，发现年龄≥65岁、男性、小细胞肺癌（SCLC）、使用PD-1抑制剂等因素与死亡风险显著相关。研究为临床安全用药提供了重要依据。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，每年造成约18%的癌症死亡病例，其治疗一直是肿瘤学领域的重大挑战。近年来，PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）为肺癌患者带来了新的希望，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞对肿瘤的杀伤作用。然而，这些药物引发的免疫相关不良事件（irAEs）却成为临床应用的"双刃剑"——严重时可能危及患者生命，但大规模的安全性数据仍然有限。随机对照试验（RCTs）由于严格的入排标准，往往无法全面反映真实世界中的安全性问题，而既往的药物警戒研究又多局限于特定器官或系统，缺乏对肺癌这一特定人群的全面分析。

正是在这样的背景下，来自四川大学华西医院的研究团队开展了一项为期十年的数据挖掘研究，系统分析了PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌治疗中的安全性特征。该研究最近发表在《Scientific Reports》期刊上，为临床医生安全使用这些创新药物提供了宝贵参考。

研究人员采用了几项关键技术方法开展这项研究：从美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库中提取了2014年1月至2023年6月期间肺癌患者使用PD-1/PD-L1抑制剂的不良事件报告数据；使用报告比值比（ROR）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）两种方法进行信号挖掘，以确保结果的可靠性；采用逻辑回归分析探讨与死亡相关的风险因素；通过Mann-Whitney U或Kruskal-Wallis检验分析首次不良事件发生时间的影响因素。所有分析均基于36,387份合格报告进行。

基本特征分析

研究共纳入36,387份报告，其中nivolumab（N）15,175份、pembrolizumab（P）10,632份、durvalumab（D）4,589份、atezolizumab（A）5,991份。患者中年龄≥65岁者占47.6%，男性患者比例显著高于女性（比例1.97:1）。非小细胞肺癌（NSCLC）为主要适应症（71.3%），严重事件（除"非严重事件"外）占总报告的92.7%。

严重事件分析

比较不同药物的严重事件比例发现：与nivolumab相比，pembrolizumab（OR=0.68）、durvalumab（OR=0.66）和atezolizumab（OR=0.60）的死亡比例较低；pembrolizumab和durvalumab的生命威胁事件和致残事件比例较高；pembrolizumab和atezolizumab的住院比例较高。

logistic回归分析揭示了与死亡风险相关的因素：年龄≥65岁、小细胞肺癌（SCLC）、男性患者、使用PD-1抑制剂、未接受联合化疗、首次ADE发生时间较早、报告ADE数量较多。

ADE信号挖掘和SOC分布

通过ROR和BCPNN方法联合识别出：nivolumab有175个信号，pembrolizumab有189个信号，durvalumab有74个信号，atezolizumab有123个信号。报告频率≥0.1%或信号强度IC₀₂₅>1.5（中等或更高信号强度）的ADE被重点呈现。

ADE的SOC特征

SOC分布特征显示：nivolumab的ADE最多见于"全身性疾病及给药部位各种反应"（7192例ADE），但ADE信号最多见于"呼吸系统、胸及纵隔疾病"（30个信号）；pembrolizumab的ADE在各SOC中分布相对均匀，但"免疫系统疾病"的ADE信号频率显著较高（61个信号）；durvalumab的ADE数量（2678）和ADE信号（27）主要集中于"呼吸系统、胸及纵隔疾病"；atezolizumab的ADE和ADE信号在各SOC中分布相对均衡，最多分别见于"全身性疾病及给药部位各种反应"（2750例ADE）和"免疫系统疾病"（22个信号）。

信号强度分析显示，四种ICI在"内分泌疾病""肝胆疾病""免疫系统疾病"和"呼吸系统、胸及纵隔疾病"方面的ADE信号强度均超过背景水平。nivolumab在"内分泌疾病"的信号强度显著高于其他SOC；pembrolizumab在"内分泌疾病"和"免疫系统疾病"均表现出较高信号强度；durvalumab在"呼吸系统、胸及纵隔疾病"的信号强度最高；atezolizumab是唯一在"血液及淋巴系统疾病"显示高于背景信号强度的药物。

人口学特征分析发现：女性更常报告"耳及迷路疾病""眼疾病""胃肠系统疾病""全身性疾病及给药部位各种反应""代谢及营养疾病""肌肉骨骼及结缔组织疾病""神经系统疾病"和"皮肤及皮下组织疾病"相关的ADE；男性更常报告"免疫系统疾病""感染及侵染性疾病"和"呼吸系统、胸及纵隔疾病"相关的ADE。年龄≥65岁患者更常报告"免疫系统疾病""感染及侵染性疾病""各种检查"和"呼吸系统、胸及纵隔疾病"相关的ADE，而"胃肠系统疾病"相关ADE报告较少。

ADE发生时间分析

排除病例数极少的两个SOC后分析显示："血液及淋巴系统疾病"发生时间最早（中位时间26天），"内分泌疾病"发生时间最晚（中位时间115天），其他SOC的ADE发生时间中位数在36-92天之间。

首次ADE发生时间的影响因素分析显示：死亡患者和接受联合化疗患者的首次ADE发生时间显著较早（P<0.001）。不同PD-1/PD-L1抑制剂的首次ADE发生时间也存在显著差异，从早到晚依次为：pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab、nivolumab。

研究结论和讨论部分强调了本研究的重要发现和临床意义。基于FAERS数据库的十年数据，本研究从严重事件、ADE频率与强度特征以及ADE发生时间三个角度全面阐明了四种PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌治疗中的ADE特征。

死亡风险因素分析显示，高龄、男性、小细胞肺癌、使用PD-1抑制剂、未联合化疗、较早发生ADE以及较多ADE数量是死亡的高风险因素。关于年龄是否影响ICIs治疗生存率一直存在争议，随着年龄增长，生理储备下降，老年患者应对ADE影响的能力减弱，可能加剧ADE的危害。性别方面，既往研究显示女性肺癌患者接受ICIs治疗后死亡风险显著降低，与本研究的结论一致。与小细胞肺癌相比，非小细胞肺癌的恶性程度更高，可能解释了该亚组较高的死亡率。虽然PD-1抑制剂比PD-L1抑制剂更有效，但它们引发严重irAEs的风险也更高，部分解释了PD-1抑制剂治疗患者死亡率较高的现象。此外，本研究证实PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与较高生存率相关，与既往研究一致。

本研究揭示了不同PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌治疗中既有共性又具特异性的ADE模式。共性方面：四种药物在呼吸系统疾病方面均报告了高频的ADE。既往研究表明，与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂增加了肺炎风险，尤其在肺癌患者中，与本研究结果一致。内分泌、肝胆、免疫和呼吸系统相关的信号也很突出，特别是内分泌和免疫系统，这些发现与ICIs在实体瘤中的ADE特征一致。值得注意的是，irAEs仍然是ICIs的标志性ADE，通常表现出较高的信号强度（如银屑病性关节病、免疫介导的肝功能障碍和肺疾病）。

特异性方面：durvalumab表现出特别显著的肺毒性，尤其是放射性肺炎（n=637，ROR₀₂₅=51.49，IC₀₂₅=4.18）。FDA已批准其用于不可切除III期非小细胞肺癌放化疗后的巩固治疗。与单纯放化疗相比，durvalumab联合使用增加了放射性肺炎的风险。放射性肺炎和免疫相关肺损伤有共同通路，易诱发肺部感染，这解释了durvalumab显著的肺毒性。atezolizumab独特地表现出更强的血液学毒性，如发热性中性粒细胞减少、白细胞减少和骨髓抑制。这主要见于其与化疗联合使用时。研究表明，atezolizumab联合化疗治疗肺癌时，任何级别或3-4级血液学不良反应的风险更高，与本研究的发现一致。

ADE发生时间的系统性分析显示，ADE影响皮肤、呼吸系统或胃肠道较早，影响肾脏或内分泌系统较晚。这些结果与既往研究一致。然而，本研究仅分析了单一ADE的发生时间，未考虑多个ADE间的相互作用，值得进一步研究。

尽管本研究存在一些局限性（如ADE频率仅代表报告频率而非真实临床发生率、可能存在报告偏倚、无法量化ADE实际风险或建立因果关系、小样本量可能高估死亡率、发生时间分析存在报告偏倚等），但它基于36,387份报告，全面揭示了PD-1/PD-L1抑制剂相关ADE的特征，为其未来临床实践提供了宝贵参考。