基于AlphaFold3的全蛋白质组分子对接分析揭示PFOS替代品F-53B的增强毒性机制

本研究采用AlphaFold3预测结构与AutoDock Vina分子对接技术，系统性分析全氟辛烷磺酸（PFOS）及其替代品F-53B（含6:2 Cl-PFESA与8:2 Cl-PFESA）与人类蛋白质组的相互作用。发现8:2 Cl-PFESA结合能力最强，结合靶点涉及胆固醇合成与表观调控通路，提示其毒性机制可能比PFOS更复杂，为PFAS替代品安全性评估提供新视角。

　　

结合亲和力分布与统计分析

分子对接分析揭示了PFOS及其替代品与人类蛋白质组的不同结合特性，为理解其相对毒性提供了分子层面的证据。我们完成了三种化合物与人类蛋白质的58,496次分子对接计算（图1A）。基于与所有三种化合物成功对接的19,483种蛋白质的统计分析表明，8:2 Cl-PFESA表现出最强的整体结合能力，其平均结合亲和力显著低于其他化合物。

讨论

本研究利用AlphaFold3预测的结构结合AutoDock Vina分子对接技术，对PFOS和F-53B与人类蛋白质之间的分子相互作用进行了大规模分析，完成了58,496次分子对接计算。结果表明，8:2 Cl-PFESA在多个毒性维度上表现出增强的分子结合特性。在超强结合靶点（结合亲和力≤-10.0 kcal/mol）方面，8:2 Cl-PFESA结合了413个蛋白质靶点，而PFOS和6:2 Cl-PFESA分别仅结合了78个和98个。功能富集分析进一步揭示了8:2 Cl-PFESA对胆固醇合成酶（如EBPL和LSS）的显著偏好性结合，这暗示其可能干扰胆固醇稳态，从而引发潜在的代谢和发育毒性。相比之下，6:2 Cl-PFESA则表现出与表观遗传调控酶（如组蛋白去乙酰化酶11 HDAC11和sirtuin 6 SIRT6）的相互作用，提示其可能通过影响基因表达调控来发挥毒性效应。此外，所有化合物都显著富集在嗅觉传导通路中，表明它们可能对化学感官功能产生潜在影响。这些计算预测结果需要通过体外结合实验、基于细胞的毒性测试和体内研究进行实验验证。

结论

本研究利用AlphaFold3预测的人类蛋白质组三维结构，结合AutoDock Vina分子对接技术，对PFOS和F-53B组分（6:2 Cl-PFESA和8:2 Cl-PFESA）与19,508种人类蛋白质进行了系统的分子相互作用分析。基于58,496次成功的分子对接计算，研究结果表明，与其他受检化合物相比，8:2 Cl-PFESA可能表现出增强的蛋白质结合潜力，尽管其具体的体内毒理学后果仍需进一步研究。