SARS-CoV-2变异株适应性保护阈值模型：单克隆抗体暴露前预防COVID-19的新策略

本研究针对SARS-CoV-2变异株快速演化导致单克隆抗体（mAb）临床开发困难的问题，通过PROVENT和SUPERNOVA临床试验数据，建立了中和抗体（nAb）ID50滴度与症状性COVID-19保护效力的关联模型。该模型整合了血清mAb浓度、变异株特异性IC50及流行度数据，首次提出变异株调整的保护阈值（ToP），为加速新mAb的免疫桥接和监管审批提供了关键工具。

　　

随着SARS-CoV-2变异株的不断涌现，免疫缺陷人群面临更高的COVID-19重症风险。尽管单克隆抗体（mAb）在疫情初期展现出良好的预防和治疗效果，但病毒刺突蛋白的快速突变导致许多已获批mAb（如tixagevimab-cilgavimab）对新兴变异株（如Omicron亚系BQ.1.1和XBB）的中和能力显著下降。这种变异驱动的免疫逃逸现象使得传统大规模临床试验难以快速评估新mAb的效力，亟需建立一种能够跨变异株预测保护效果的量化标准。

为解决这一挑战，研究团队基于PROVENT试验（评估tixagevimab-cilgavimab在高风险人群中的预防效果）和SUPERNOVA试验（评估sipavibart在免疫缺陷人群中的效力）的数据，开发了一套变异株调整的保护阈值（Threshold of Protection, ToP）模型。该模型通过整合三个关键技术方法：首先，利用群体药代动力学（popPK）模型预测个体血清mAb浓度动态变化；其次，结合全球病毒基因组监测数据（GISAID）计算变异株特异性IC₅₀（50%抑制浓度）的流行度加权值；最后，通过Cox比例风险模型建立nAb ID₅₀（50%抑制稀释度）滴度与临床保护效力的数学关系。

研究结果

1. 流行度调整的每日nAb ID₅₀滴度动态

PROVENT研究期间，病毒变异株经历了Alpha、Delta和早期Omicron（BA.1/BA.1.1）三波主导变异更替。当tixagevimab-cilgavimab对流行株（如Alpha和Delta）具有高中和活性（IC₅₀ <5 ng/mL）时，nAb ID₅₀滴度随血清mAb自然清除而缓慢下降；而进入BA.1/BA.1.1主导期后，由于mAb对Omicron的中和活性骤降（IC₅₀达171.1–466 ng/mL），滴度迅速衰减。SUPERNOVA研究中的变异株 landscape更为复杂（如JN.1和F456X/L455X突变株），但因sipavibart的IC₅₀波动较小且受试者在6个月后重复给药，其nAb ID₅₀滴度曲线更为平稳。

2. PROVENT ToP模型的建立与验证

基于PROVENT数据（tixagevimab-cilgavimab组63例事件/3272人，安慰剂组55例事件/1730人），ToP模型显示nAb ID₅₀滴度与症状性COVID-19保护效力呈正相关。模型预测的瞬时效力与SUPERNOVA实际观测值高度吻合（Lin一致性相关系数CCC为0.86–0.75）。例如，针对XBB⁺亚变异株的3个月保护效力预测值为50.6%（95% CI: 38.0–63.2），而实际观测值为54.5%（95% CI: 9.2–77.6），证实模型具有良好的跨变异株泛化能力。

3. 模型稳健性与应用拓展

将PROVENT与SUPERNOVA数据合并构建的PROVENT+SUPERNOVA ToP模型进一步提升了参数估计精度。模型预测，当nAb ID₅₀滴度达到40（对应国际单位IU/mL为5.7）时，可提供40%的基线保护效力，这一阈值可作为未来mAb免疫桥接的参考标准。此外，该模型能模拟特定变异株靶向给药方案的保护持续时间，例如通过调整剂量维持nAb滴度高于阈值，从而规避传统临床试验的时间成本。

结论与意义

本研究首次建立了基于nAb ID₅₀滴度的SARS-CoV-2 mAb保护阈值模型，其核心创新点在于通过流行度加权IC₅₀将多变异株数据纳入统一分析框架，突破了既往研究仅针对单一主导变异株的局限。该模型不仅为加速新mAb的临床评价提供了可量化的免疫桥接终点，还能动态预测变异株演化下的保护效力持续时间。尽管模型依赖病毒基因组监测数据的质量，且未解析Fc效应功能等潜在保护机制，但其在PROVENT和SUPERNOVA数据集中的验证结果显著推进了mAb在快速变异病原体背景下的开发策略。未来，这一方法有望扩展至其他呼吸道病毒感染的抗体类药物评估体系。