草酰乙酸通过MDH1感知调控宿主抗病毒免疫应答的新机制

来自中山大学的研究人员通过药理学抑制和代谢组学分析，发现草酰乙酸（OAA）作为代谢信使，经由MDH1-TAOK1-ETS2-TBK1信号通路增强I型干扰素产生，揭示了代谢物感知调控抗病毒天然免疫的新机制，为广谱抗病毒治疗提供新策略。

　　

代谢通路在生物过程中扮演关键角色，包括宿主抵御病原体的防御机制。最新研究表明，天然免疫信号的激活受到草酰乙酸（oxaloacetate, OAA）的调控——细胞质中的苹果酸脱氢酶MDH1感知OAA后，可确保流感病毒感染时I型干扰素（type I interferons）的优化产生和宿主免疫稳态的维持。

病毒感染是全球健康的重要威胁。天然免疫通路是宿主抗病毒防御的核心，其经典模式涉及模式识别受体（pattern recognition receptors）对病毒核酸等分子的识别，从而触发I型干扰素信号通路。然而，内源性代谢物如何维持抗病毒免疫反应，以及细胞内代谢物是否通过类似配体-受体结合机制调控天然免疫，仍不明确。

为探究代谢物在抗病毒天然免疫中的作用，研究人员采用药理学抑制手段，在A549细胞中筛选影响流感病毒（H1N1 PR8）抗病毒反应的代谢通路。结果发现，靶向谷氨酸草酰乙酸转氨酶GOT1、苹果酸脱氢酶MDH1和ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）的三种抑制剂均可削弱抗病毒反应。这些酶均参与OAA的合成或转化，因此研究人员在C57BL/6小鼠鼻内感染模型中测试了OAA调控对抗病毒免疫的影响。补充二乙基草酰乙酸（DEOAA）可显著抑制甲型流感病毒（IAV）感染。由于该抑制效应不受糖酵解、三羧酸循环、己糖胺生物合成通路抑制或NAD⁺/NADPH比率及活性氧水平改变的影响，研究人员推测OAA可能作为代谢信使介导宿主抗病毒防御。

代谢组学分析显示，IAV感染后OAA水平显著上调。进一步研究发现，在细胞质中参与OAA生成或转化的酶中，MDH1——苹果酸-天冬氨酸穿梭（MAS）系统的关键组分——是抗病毒反应所必需的：MDH1缺失可完全废除IAV感染引发的抗病毒反应，而GOT1缺失则无此效应。机制上，MDH1在细胞质中与OAA结合后发生二聚化，并作为支架蛋白招募激酶TAOK1和转录因子ETS2；TAOK1进而磷酸化ETS2的第313位赖氨酸，促进ETS2核转位，在核内驱动TBK1表达并激活以TBK1为中心的免疫反应。因此，OAA补充可在模式识别受体激活后强化I型干扰素的产生。

该研究揭示了OAA在宿主抗病毒天然免疫中的“兼职”功能：它通过新型OAA-MDH1-TAOK1-ETS2-TBK1信号通路连接代谢与抗病毒免疫。值得注意的是，OAA补充在静息状态下不会引起免疫病理反应，且单独使用OAA无法激活I型干扰素产生，因为TBK1需经磷酸化才能完全激活天然免疫信号。由于OAA是宿主内源性代谢中间物，它有望成为一种廉价、安全且高效的广谱抗病毒免疫激动剂。

专家评价认为，该研究“揭示了MDH1-TAOK1-ETS2-TBK1信号级联在细胞内在抗病毒反应中的全新作用”。编辑则指出，该工作“成功将特定代谢物与宿主抗病毒防御相联系，为病毒感染防治提供了新方向”。

研究团队回顾道，最初使用ACLY抑制剂MEDICA16时发现它可抑制病毒诱导的I型干扰素产生，后续实验表明OAA促进ETS2核转位以激活TBK1转录。尽管多种代谢物（如乳酸、琥珀酰辅酶A、富马酸和衣康酸）参与靶蛋白的翻译后修饰，但纯化ETS2并未直接结合OAA，这一阴性结果促使团队转向OAA的传感器功能探索，最终发现了由OAA启始的抗病毒天然免疫信号通路。