艾氯胺酮鼻喷雾剂对比喹硫平缓释片改善难治性抑郁症患者健康相关生活质量的疗效分析：ESCAPE-TRD研究启示

本刊推荐：针对难治性抑郁症（TRD）患者临床缓解与生活体验改善不匹配的难题，研究人员开展了ESCAPE-TRD三期试验，比较艾氯胺酮鼻喷雾剂（esketamine NS）与喹硫平缓释片（quetiapine XR）的疗效。结果显示esketamine NS在PHQ-9 remission（OR=2.39）、SF-36角色情绪（p=0.005）等维度显著优于对照组，证实其能快速全面提升患者健康相关生活质量（HRQoL），为TRD个体化治疗提供新范式。

　　

在世界卫生组织指出抑郁障碍已成为全球健康生命年损失首要因素的背景下，难治性抑郁症（Treatment-Resistant Depression, TRD）患者群体面临尤为严峻的挑战。这类占抑郁患者总数三分之一到一半的人群，不仅对至少两种足量足疗程抗抑郁药治疗无效，更长期承受着更高的复发风险、更差的功能结局以及显著降低的健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life, HRQoL）。令人深思的是，即便部分患者能达到临床定义的“缓解”标准，他们的日常生活体验、社会功能及情感认知可能仍停留在低质量水平，这种临床指标与患者真实感受之间的鸿沟，凸显了现有治疗策略的局限性。传统疗效评估往往聚焦于症状消长，却忽略了治疗对患者社会角色、情感互动、活力水平等维度的实质影响，而这些恰恰是决定患者能否回归“正常生活”的关键。正是基于这一临床痛点，ESCAPE-TRD研究应运而生，旨在探索新型药物干预如何全方位提升TRD患者的生命质量。

本研究采用多中心、随机、开放标签、评估者盲法的主动对照Ⅲb期临床试验设计，纳入676例符合TRD诊断标准的患者，随机分配至艾氯胺酮鼻喷雾剂（esketamine NS）联合选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）/血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）治疗组（n=336）或喹硫平缓释片（quetiapine XR）联合SSRI/SNRI对照组（n=340），持续干预32周。研究通过患者健康问卷-9（Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9）、36项简短健康调查（36-Item Short Form Survey, SF-36）、抑郁生活质量量表（Quality of Life in Depression Scale, QLDS）和欧洲五维健康量表（EuroQoL 5-Dimension 5-Level, EQ-5D-5L）等多维患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）工具，系统评估两种方案对HRQoL的改善效果。统计分析涵盖治疗应答时间、症状缓解率及生活质量指标变化，采用混合模型重复测量（Mixed Model for Repeated Measures, MMRM）、Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型等方法处理纵向数据。

PHQ-9评估显示esketamine NS促进更快更持久的症状缓解

esketamine NS组患者自我报告的无或轻微抑郁症状（PHQ-9评分≤4）比例显著高于quetiapine XR组，且症状改善速度更快。至第32周，esketamine NS组缓解率达34.5%，显著高于对照组的18.2%（比值比[Odds Ratio, OR]: 2.39, p<0.0001）。时间事件分析进一步证实，esketamine NS显著缩短首次及持续PHQ-9缓解时间（风险比[Hazard Ratio, HR]: 1.88, p<0.0001），凸显其快速起效优势。

SF-36量表揭示esketamine NS对心理健康核心领域的显著改善

基线时患者SF-36各领域评分普遍低于一般人群常模，尤其在“心理健康（Mental Health）”、“角色情绪（Role Emotional）”和“社会功能（Social Functioning）”领域受损最严重。esketamine NS治疗4周即在全领域呈现显著优势（p<0.05），至第32周，“角色情绪”（差异: 2.8分, p=0.005）、“心理健康”（差异: 2.1分, p=0.032）和“社会功能”（差异: 2.1分, p=0.017）评分显著优于对照组，且接近一般人群水平，表明治疗有效修复了情感调节与社会参与能力。

QLDS证实esketamine NS带来更具临床意义的生活质量提升

第32周时esketamine NS组QLDS实现临床有意义改善（评分降低≥8分）的患者比例达60.7%，显著高于quetiapine XR组（41.8%, OR: 2.16, p<0.0001），且中位改善时间缩短近5周（7.86周 vs 12.14周, HR: 1.65）。最小二乘均值变化（Least-Squares Mean Change from Baseline, LS Mean CfB）分析显示，esketamine NS组QLDS评分降幅始终大于对照组（第32周差异: -2.14分, p=0.007），印证其持续优化抑郁特异性生活质量的作用。

EQ-5D-5L指标验证esketamine NS对整体健康状态的全面增益

esketamine NS组在EQ-5D-5L各维度报告“无问题”的比例均显著高于对照组，第32周时“自我照顾（Self-Care）”（77.7% vs 65.3%, OR: 1.85）和“疼痛/不适（Pain/Discomfort）”（44.0% vs 32.1%, OR: 1.68）等领域差异尤为显著（p<0.01）。EQ视觉模拟评分（EQ-VAS）变化显示，esketamine NS早期（第8周）改善幅度显著优于对照组（差异: 4.0分, p=0.005），虽第32周组间差异未达统计学意义（2.3分, p=0.145），但整体趋势支持esketamine NS对主观健康感知的积极影响。

本研究通过严谨的PROs体系证实，esketamine NS相较于quetiapine XR能更快、更全面地改善TRD患者HRQoL，其优势体现在三个核心层面：一是快速缓解核心抑郁症状（PHQ-9），二是显著修复心理健康相关功能（SF-36、QLDS），三是提升整体健康状态（EQ-5D-5L）。这种多维获益可能源于esketamine NS独特的谷氨酸能机制对情感回路的重塑作用，尤其是其对快感缺失（anhedonia）的改善潜力，而quetiapine XR的多巴胺拮抗效应可能部分削弱患者的奖赏体验。值得注意的是，尽管esketamine NS治疗相关不良事件（Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs）发生率较高，但其同日缓解率高达92.0%（quetiapine XR仅12.1%），且导致治疗中断的比例更低，这种可耐受的安全性特征进一步支持其HRQoL获益的可持续性。

研究结果与患者诉求高度契合——社会功能重建、情感表达正常化及活力恢复被TRD患者视为治疗成功的关键指标。esketamine NS使患者SF-36评分逼近常模、EQ-5D-5L“无问题”比例显著提升，实质性地回应了患者对“回归正常自我”的期待。此外，患者自评PHQ-9与 clinician-rated（ clinician-rated）结果的高度一致性，增强了疗效评估的生态效度。尽管研究存在给药方式差异可能引发的期望偏倚、缺失数据插补方法（如末次观测值结转法（Last Observation Carried Forward, LOCF））的局限性，但其大规模随机对照设计为TRD的HRQoL研究树立了新标杆。

综上所述，ESCAPE-TRD研究首次在头对头比较中系统验证了esketamine NS对TRD患者生命质量的全面提升作用，突破了传统疗效评价的局限，为临床实践提供了兼顾症状控制与生活重建的循证依据。该成果发表于《European Psychiatry》，不仅推动了TRD治疗范式向“患者中心”转变，更启示未来研究需整合神经生物学机制与真实世界需求，通过多学科协作最终实现HRQoL的完全正常化。