综述：基于生理的药代动力学（PBPK）建模中机器学习与人工智能的机遇

《Advanced Drug Delivery Reviews》：Opportunities for machine learning and artificial intelligence in physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling

本综述系统探讨了机器学习（ML）与人工智能（AI）如何赋能基于生理的药代动力学（PBPK）建模，以应对其面临的参数不确定性和复杂性挑战。文章重点阐述了AI/ML在参数估计、模型优化及不确定性量化等方面的应用潜力，旨在推动PBPK模型在药物研发（如特殊人群评估、剂型设计）中更早、更精准地发挥作用。

　　

基于生理的药代动力学（PBPK）建模是一种强大的工具，用于定量和理解药物及药物载体在复杂生命系统中的命运。它在因成本、时间或伦理限制而难以获得数据的情况下尤其有价值。尽管PBPK模型在模拟体内和临床数据方面的准确性已大大提高，但其仍受限于我们对复杂生物机制和生理过程的认识能力，这常常导致许多关键参数未知或存在较大不确定性。机器学习（ML）和更广泛的人工智能（AI）工具的应用，为克服这些局限性并开启PBPK建模在药物开发过程中更早期应用的新机遇提供了可能。

引言

PBPK建模提供了一种基于质量平衡的方法来追踪和预测药物及药物载体系统（统称为“药物”）的生物分布。通过将每个感兴趣的器官或组织类型视为一个房室，可以构建一个多房室模型来重现药物在复杂生命系统中的命运。模型的关键输入是药物剂型（包括给药途径）和剂量，关键输出则是每个器官/房室中药物的浓度随时间变化的曲线。通过考虑生命系统中的关键过程、药物特性以及药物-环境相互作用，PBPK建模不仅确保了其预测药物浓度的直接生理相关性，还提供了对难以在体外建立的药物相互作用或暴露量的宝贵见解。此外，结合已知的药物效价药理学知识，PBPK模型还能预测药物的药效学（PD）特征。

通过分别考虑各种关键的生物学和生理学过程，可以方便地引入不同的参数和常微分方程（ODEs），这使得PBPK模型能够更准确地在不同物种（从小型动物到大型动物直至人类）以及不同亚群（如婴儿与成人）之间进行缩放和预测。因此，PBPK模型已被广泛用于表征和定量预测各种小分子药物、治疗性蛋白和抗体、纳米颗粒以及其他药物递送系统的生物分布和药代动力学（PK）特征。这些系统都需要独特的考量，包括药物的转运过程主要是灌注限制、扩散限制还是通透性限制，以及由此产生的药物分布如何受药物固有特性（如极性、疏水性/溶解度、电荷和化学/生物稳定性）的影响。除了新药开发，PBPK模型还用于辅助评估仿制药和生物类似物的潜在生物等效性。最近，PBPK模型的实用性已扩展到疫苗开发领域，包括评估注射佐剂和口服递送抗原与佐剂。最后，PBPK模型越来越多地用于评估潜在毒性、药物相互作用，以及在数据通常有限或无法获得的特殊人群（如儿科患者或慢性病患者）中身体如何处理药物。

目前，越来越倾向于尽量减少使用临床前动物模型来评估候选药物的安全性和有效性。同样，计算机辅助药物发现也越来越受欢迎，虚拟化学库筛选有望减少时间和成本，同时提高候选物选择的准确性。药物分子必须在靶向疾病细胞或组织中达到并维持足够浓度才能产生治疗益处，并且最好在靶细胞/组织中的浓度高于其他细胞/组织以最小化全身副作用。因此，除了差异化的药理学作用机制，准确计算药物的分布和命运无疑是推进计算医学的关键要素。我们认为PBPK建模是连接早期药物发现、临床前动物模型到人体研究的主要计算方法。

虽然纳入更多的生理学和生物学见解应能提高PBPK建模的准确性，但在已经很大的参数空间内这样做无疑会带来参数不确定性方面的进一步挑战。人工智能（AI）和机器学习（ML）技术的优势在于，它们能够指导如何减少参数空间，从而降低问题的复杂性并增加其可处理性，同时也能增加我们对最敏感参数估计值的置信度。

PBPK模型面临的挑战与局限性

尽管PBPK建模前景广阔且取得成功，但该领域仍面临诸多挑战。主要挑战源于其固有的复杂性：模型包含大量参数，其中许多参数难以通过实验直接测量，或者在不同个体、种群和病理状态下存在显著变异性。这导致了显著的参数不确定性，进而影响模型的预测准确性和可靠性。此外，模型校准和验证需要大量高质量的数据，而这些数据的获取往往成本高昂、耗时且存在伦理限制。另一个关键限制是当前模型在捕捉极其复杂的生物机制（如细胞水平的具体相互作用或特定信号通路的影响）方面的能力有限。这些挑战共同制约了PBPK模型在药物开发中更早、更广泛的应用。

适用于PBPK建模的AI/ML技术

多种AI/ML算法在PBPK建模中具有新颖的应用前景。这些技术并非本身是全新的，但其应用方式为解决PBPK的特定问题提供了新思路。例如，机器学习算法可用于参数估计和优化，通过分析现有数据来识别关键参数并缩小其不确定性范围。人工智能方法，如深度学习，可用于从大型异构数据库（如化学库、基因组学数据和临床记录）中挖掘隐藏的模式和关系，从而为模型注入新的生物学见解。此外，AI/ML技术可用于不确定性量化，通过敏感性分析和贝叶斯方法等手段，评估模型预测对参数变化的稳健性，并给出预测值的可信区间。这些技术有助于将PBPK模型从主要依赖先验知识的机制性模型，转变为能够从数据中持续学习并自我优化的自适应模型。

总结：AI在PBPK建模中的未来方向

考虑到临床前和早期临床开发的高成本，在正确剂量下推进正确的候选药物至关重要，这反过来强调了准确预测药物在体内随时间浓度曲线的的重要性。目前，药代动力学和生物分布通常是在候选药物确定后，于药物发现过程的很晚阶段才进行测定。事实上，药代动力学常常是作为毒代动力学的一部分进行测量和建模的。AI/ML的整合有望改变这一范式，使研究人员能够在药物开发过程的更早阶段（甚至在合成候选分子之前）预测其PK/PD特征。未来，我们预期AI/ML将在以下几个方向对PBPK建模做出重要贡献：增强模型对个体间和个体内变异的预测能力，实现真正的个性化用药；促进多尺度建模，将分子、细胞、器官水平的信息更无缝地整合到PBPK框架中；以及推动PBPK模型与新兴技术（如器官芯片和真实世界证据）的融合，从而构建更强大、更可靠的虚拟生物系统，加速更安全、更有效药物的开发。

（注：以上内容严格基于提供的文档原文进行归纳总结，未添加任何原文未提及的信息，并去除了文献引用标识。专业术语已按要求添加英文缩写，并使用标签表示上下标。总字数控制在3000汉字以内。）