综述：糖基化终末产物受体（RAGE）是连接垃圾衰老（garb-aging）与炎性衰老（inflammaging）的关键传导因子

《Ageing Research Reviews》：A receptor for glycation end products (RAGE) is a key transmitter between garb-aging and inflammaging

本综述推荐RAGE作为连接“垃圾衰老”（细胞内分子垃圾堆积）与“炎性衰老”（慢性炎症）的核心分子枢纽。文章系统阐述了RAGE的多配体传感特性（如AGEs、HMGB1、S100/钙粒蛋白），及其通过激活NADPH氧化酶、JAK-STAT、MAPK（ERK1/2, p38, SAPK/JNK）等通路驱动IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子释放的机制，为糖尿病、心血管病、神经退行性疾病等年龄相关病变的防治提供了新靶点（如sRAGE替代疗法）。

　　

Abstract

糖基化终末产物受体（RAGE）在众多与衰老相关的慢性疾病发病机制中扮演关键角色。作为一种多配体传感器，RAGE能够结合多种刺激物，从而加剧炎症反应。这使其成为连接垃圾衰老（garb-aging）与炎性衰老（inflammaging）的关键环节。本综述总结了当前关于RAGE结构、配体与信号转导的知识，重点阐述了其在糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病及炎症性疾病中的作用，以及靶向RAGE的治疗策略。

Introduction

衰老是一个多因素、系统性的过程，其特征包括慢性、低度、无菌性炎症状态（即炎性衰老）。局部和全身性的炎性衰老促进了各种慢性疾病的发生，加速了衰老进程。研究者提出，需要对炎性衰老进行个性化评估和管理，并认为存在几个关键的炎症“开关”，其独特的活性组合定义了个体的炎性衰老特征。

Claudio Franceschi提出了“垃圾衰老”（garb-aging，即“垃圾”与“衰老”的合成词）的概念，指细胞碎片、错位和/或错误折叠的自身分子、尚未从体内清除的次级代谢物、以及衰老或凋亡细胞逐渐积累，在炎性衰老中起关键作用。随着年龄增长，通过自噬、线粒体自噬或泛素-蛋白酶体系统进行的蛋白质利用逐渐减少，导致细胞和分子垃圾的产生与清除失衡。众所周知，随着年龄增长，会积累脂褐素、晚期糖基化终末产物（AGEs）、tau蛋白聚集体、α-突触核蛋白纤维，以及“病原体相关分子模式”（PAMPs）和“危险相关分子模式”（DAMPs）。这些物质被多种受体识别，包括清道夫受体、树突状细胞受体、模式识别受体（PRRs）。

根据“领结”结构模型，存在多种多样的损伤刺激物，它们被数量有限的、进化上保守的先天免疫系统传感器识别，这些传感器的激活会产生大量炎症介质。在这些传感器中，作者区分了PRRs，包括Toll样受体（TLRs）、NOD样受体、环GMP-AMP合成酶（cGAS）、芳香烃受体（AHR）和味觉受体。这些受体在先天免疫应答框架内发挥作用并诱导炎症反应。

本综述论证了晚期糖基化终末产物受体（RAGE）作为一种多配体受体，是位于炎性衰老机制“领结”结构中心的缺失传感器。

RAGE在各种免疫细胞群上大量表达，包括巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞，在其中作为先天性和适应性免疫应答的介质。Kierdorf和Fritz阐述了RAGE在不同细胞类型（包括T细胞、粒细胞、单核细胞、小胶质细胞和内皮细胞等免疫细胞）中激活的主要信号通路。RAGE在这些细胞中的激活触发了涉及NADPH氧化酶、JAK-STAT、PI3K-AKT、ERK1/2、p38和SAPK/JNK的促炎通路。随后，细胞释放细胞因子和趋化因子，如IL-6、IL-1β、CCL2或TNF-α，以及细胞粘附分子VCAM-1和ICAM-1，重要的是还释放RAGE自身，从而加剧炎症反应，导致慢性炎症。

除了调节细胞因子，RAGE还作为白细胞上β₂-整合素的反式受体，促进免疫监视和组织损伤过程中的白细胞粘附和跨内皮迁移。通过这些机制，RAGE协调了白细胞在炎症部位的募集和滞留，这一过程在糖尿病、动脉粥样硬化、慢性炎症性疾病和癌症中尤为重要。

相反，可溶性RAGE（sRAGE）充当天然拮抗剂，结合循环配体，阻止它们与膜结合型RAGE相互作用，从而减弱白细胞浸润。调节膜结合型和可溶性形式之间的平衡代表了控制病理性炎症的一种有前景的策略。

有趣的是，Yang等人最近的工作揭示了RAGE一个先前未被认识的功能：参与非专业吞噬细胞（如上皮细胞）的吞噬作用。这些细胞能够内吞被RAGE配体（包括RNA片段、HMGB1和组蛋白）包被的酵母孢子和其他颗粒。RAGE的缺失或其多核苷酸结合位点的突变显著降低了吞噬活性。这一发现将RAGE定义为一个多功能的吞噬受体，使上皮细胞能够清除凋亡或受损物质，进一步将RAGE活性与维持组织稳态和管理垃圾衰老核心的分子“垃圾”联系起来。

Structure of RAGE

RAGE是免疫球蛋白样细胞粘附分子超家族的成员，代表一种结构和功能独特的表面受体，具有相对较近的进化起源。RAGE由主要组织相容性复合体（MHC）III类区域内的基因编码，该基因组位点包含参与先天免疫的基因。在人类和小鼠中，RAGE都位于该位点内，提示其与免疫系统功能存在进化联系。

AGEs (Advanced Glycation End-products)

AGEs代表了一组结构多样的化合物，通过还原糖与蛋白质、脂质或核酸之间的非酶促糖基化反应产生。 among the most studied AGE structures are N^ε-(carboxymethyl)lysine (CML), N^ε-(carboxyethyl)lysine (CEL), and hydroimidazolone adducts.

AGEs与RAGE的结合启动慢性炎症反应，这将其与促进AGE清除的清道夫受体区分开来。RAGE的激活非但不能促进清除，反而会启动信号级联反应，导致持续的氧化应激和炎症，这是垃圾衰老过程的核心。

The role of RAGE in chronic diseases associated with aging

在生理条件下，除肺部外（发现其mRNA高表达），成年机体大多数细胞类型中RAGE的表达水平较低。然而，随着年龄增长，细胞垃圾不断积累，而RAGE作为多配体受体，能够识别其中大部分垃圾。RAGE激活下游信号通路，调节促炎分子的释放，这些分子促进了炎症反应。RAGE信号通路的持续激活与多种年龄相关疾病的发病机制密切相关，包括糖尿病及其并发症、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、癌症等。

Soluble RAGE (sRAGE)

sRAGE是一种天然存在的循环RAGE变体，缺乏跨膜区和胞内区，通过隔离促炎配体、阻止受体激活而起到诱饵作用。Bucciarelli等人表明，全身性给予sRAGE不仅能预防动脉粥样硬化，还能稳定已形成的斑块。

Conclusion

衰老的特征是错误折叠、糖基化、氧化或其他方式受损的生物分子逐渐积累，这些分子逃脱了正常的清除机制，这一过程被定义为垃圾衰老。这些分子残留物经常发生结构重排和寡聚化，获得增强的生物活性以及触发慢性炎症的能力。

我们提出，RAGE是垃圾衰老的主要传感器。通过其广泛的配体库，包括AGEs、HMGB1、S100/钙粒蛋白、β淀粉样蛋白和核酸，RAGE将细胞垃圾的积累与先天免疫系统的激活联系起来，从而驱动炎性衰老。针对RAGE或其信号通路（例如通过sRAGE或小分子抑制剂）的干预措施，可能为减轻年龄相关病理和延长健康寿命提供有前景的策略。

Funding sources

Funding: this work was supported by the Petrovsky Russian Research Centre of Surgery (FURG-2025-0058).

Нighlights

• •
  RAGE参与了许多与衰老相关的疾病的发病机制。
• •
  能够结合广泛的细胞和分子垃圾使得RAGE成为垃圾衰老与炎性衰老之间的关键传导因子。
• •
  开发有效的RAGE抑制剂可能是针对许多慢性疾病的潜在治疗方法。

CRediT authorship contribution statement

Conceptualization, A.M.; investigation, Z.G. and A.V.; resources, A.M.; writing—original draft preparation, Z.G. and A.V.; writing—review and editing, A.M.; visualization, Z.G.; supervision, A.M.; project administration, A.M. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Declaration of Competing Interest

The authors declare that they have no known competing financial interests or personal relationships that could have appeared to influence the work reported in this paper.