卡格列净通过抑制p38MAPK信号通路减轻脓毒症急性肾损伤中的肾小管上皮细胞焦亡

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》：Canagliflozin inhibits p38MAPK signaling to protect tubular epithelial cell against pyroptosis in sepsis-induced acute kidney injury

本研究首次揭示SGLT2抑制剂卡格列净（CANA）通过调控p38MAPK信号通路，显著改善脓毒症急性肾损伤（SAKI）模型中的肾功能指标（Scr、BUN），并抑制肾小管上皮细胞焦亡（GSDMD-N、caspase-1）和炎症因子（IL-1β、IL-18）释放，为SAKI的靶向治疗提供新策略。

　　

Highlight

CANA保护小鼠免受SAKI损伤

图1A展示卡格列净的分子结构。为验证CANA对SAKI的保护作用，小鼠经CANA预处理后接受盲肠结扎穿刺（CLP）手术（图1B）。结果显示CLP显著降低小鼠存活率，而CANA以剂量依赖方式提高CLP小鼠生存率（图1C）。后续血液生化分析表明，CLP手术导致血清肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）水平升高，CANA则显著降低这两种肾功能标志物水平（图1D、E）。组织病理学分析进一步证实CANA减轻CLP诱导的肾小管扩张、坏死和管型形成等损伤（图1F、G）。此外，CANA有效抑制CLP模型中的细胞凋亡（TUNEL染色阳性细胞减少）和炎症因子IL-1β、IL-18的表达（图1H-J）。Western blot结果显示CANA下调焦亡关键蛋白GSDMD-N和cleaved caspase-1的表达，并抑制p38MAPK通路磷酸化（图1K）。在LPS处理的HK2细胞模型中，CANA同样表现出对炎症反应、焦亡和p38MAPK通路的抑制作用。值得注意的是，过表达p38MAPK可逆转CANA对HK2细胞凋亡、炎症和焦亡的保护效应，证实p38MAPK是CANA发挥作用的关键靶点。

Disscussion

临床上，急性肾损伤（AKI）是脓毒症常见且严重的并发症，具有高发病率与死亡率。SGLT2抑制剂作为口服降糖药，通过抑制肾近端小管葡萄糖重吸收促进尿糖排泄。本研究发现CANA通过抑制p38MAPK通路，减少肾小管上皮细胞焦亡与炎症反应，为SAKI治疗提供新视角。

Conclusion

在SAKI进程中，CANA通过抑制p38MAPK通路，显著缓解肾小管上皮细胞凋亡、炎症反应及焦亡，从而延缓疾病进展，展现其作为SAKI潜在治疗药物的价值。