综述：重新定义多发性骨髓瘤治疗：免疫治疗的进展、挑战与未来方向

《Chinese Medical Journal》：Redefining multiple myeloma treatment: Advances, challenges, and future directions in immunotherapy

本综述系统探讨了多发性骨髓瘤（MM）免疫治疗的最新进展，重点分析了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、双特异性T细胞衔接器（BiTEs）等创新策略在克服治疗耐药和实现微小残留病（MRD）阴性中的突破性作用，为优化临床实践和未来研究方向提供了重要见解。

　　

引言

多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统恶性肿瘤，因其高度异质性和易复发进展的特性而构成重大治疗挑战。尽管过去二十年治疗格局发生巨大变化，该疾病仍基本无法治愈，许多患者面临治疗耐药问题。免疫治疗通过调动机体免疫系统攻击癌细胞，正在重塑MM的治疗范式。

当前MM治疗现状与挑战

MM的治疗挑战主要源于克隆异质性、免疫耐受和肿瘤微环境（BMM）的庇护作用。传统化疗、蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节药物（IMiDs）虽改善了患者预后，但多数患者最终会出现复发。克隆进化使肿瘤能够适应治疗压力，而免疫逃逸机制则通过检查点分子表达和免疫抑制性细胞因子分泌来削弱宿主免疫应答。

治疗目标：MRD阴性与免疫平衡

achieving and maintaining minimal residual disease negativity and a balanced immune response as key treatment goals.

实现并维持微小残留病（MRD）阴性和免疫平衡成为关键治疗目标。研究表明，持续MRD阴性（维持12-24个月）与显著改善的无进展生存期（PFS）相关。免疫调节剂如来那度胺和泊马度胺，以及抗CD38单抗如达雷妥尤单抗，不仅直接靶向肿瘤细胞，还能通过恢复T细胞和NK细胞功能、抑制调节性T细胞（Tregs）来改善免疫微环境。

免疫治疗进展：CAR-T与双特异性抗体

靶点优势与机制差异

B细胞成熟抗原（BCMA）是MM免疫治疗的核心靶点，其在肿瘤细胞上的特异性表达提供了治疗优势。CAR-T疗法通过对患者T细胞进行基因改造，使其表达靶向BCMA的嵌合抗原受体，从而发挥长期免疫监视作用。而双特异性T细胞衔接器（BiTEs）则通过同时结合T细胞表面的CD3和肿瘤抗原，桥接免疫细胞与癌细胞，诱导特异性杀伤。

结构设计上，CAR-T包含胞外抗原识别区（常为单链抗体可变区scFv）、铰链区、跨膜域以及胞内共刺激域（如CD28或4-1BB与CD3ζ链融合），使其能自主识别并清除肿瘤。BiTEs则采用双特异性抗体设计，部分保留Fc区以延长半衰期，或采用无Fc设计以增强肿瘤穿透能力。

疗效比较与临床数据

CAR-T疗法如ide-cel和cilta-cel在复发难治性MM（RRMM）中显示出深度且持久的缓解，MRD阴性率可达90%以上。研究显示，CAR-T细胞在体内的长期存续（如CT103A中位存续时间419天）与持续MRD阴性密切相关。相比之下，BiTEs虽能快速起效，但需重复给药且易引发T细胞耗竭，长期疗效维持面临挑战。

治疗策略优化与未来方向

早期高质量T细胞采集与冷冻保存对CAR-T疗效至关重要，高CD4⁺/CD8⁺比例和初始T细胞比例有助于提升产品质量。当前研究正探索将CAR-T疗法前移至新诊断高危患者的一线治疗，初步数据显示出优于标准治疗的疗效。

然而，这些创新策略仍面临抗原逃逸、细胞持久性不足、肿瘤微环境抑制以及高昂成本等限制。未来研究需聚焦于开发新靶点（如GPRC5D）、优化CAR结构设计、探索联合治疗策略，并推动个体化治疗方案的制定。

结论

免疫治疗彻底改变了MM的治疗格局，尤其是CAR-T和BiTEs在实现深度缓解方面的突破。未来需进一步优化治疗策略，克服耐药性问题，提升治疗可及性，最终改善患者长期生存结局。