2025-2035全球晚期乳腺癌生存改善目标：十年进展回顾与行动倡议

《The Breast》：Improving survival outcomes of people with ABC: a global expert review and call-to-action for 2025–2035 (Goal 1)

本文针对晚期乳腺癌（ABC）生存率提升这一全球性挑战，系统回顾了2015-2025年间临床研究与真实世界数据进展。研究团队通过文献综述总结了不同ABC亚型的生存改善情况，指出CDK4/6抑制剂、抗体偶联药物（ADC）等靶向治疗带来的突破，同时揭示了生存差异、生物标志物检测不均等现存问题。基于此提出的ABC全球宪章2.0为未来十年设定了可衡量的生存改善目标，对推动ABC诊疗标准化具有重要意义。

　　

在全球范围内，乳腺癌依然是威胁女性健康的首要恶性肿瘤，其中晚期乳腺癌（Advanced Breast Cancer, ABC）更是导致死亡的主要原因——2022年约有67万患者因此离世。尽管过去十年间，所有ABC亚型患者的生存期都有所延长，但这种进步并不均衡，对多数患者而言，ABC仍是一种无法治愈的疾病，且不同地区、不同人群之间的生存差异依然显著。

为了系统评估过去十年（2015-2025）ABC治疗领域的进展，并为下一个十年（2025-2035）制定明确的行动目标，由Fatima Cardoso教授领衔的全球专家团队，在ABC全球联盟（ABC Global Alliance）的支持下，撰写了这份具有里程碑意义的全球十年报告2.0。该报告旨在回顾生存改善成果，识别现存差距，并为全球ABC社群提供未来十年的行动路线图。相关成果已发表在《The Breast》期刊上。

研究人员主要通过两种方法开展此项研究：一是对2015年至2024年间发表的ABC临床试验进行了针对性的文献回顾；二是对近期的真实世界证据（Real-World Evidence, RWE）进行了梳理和分析。这些研究数据构成了ABC全球联盟编写《全球十年报告2.0》的核心基础。

现状回顾（2005–2015）

报告回顾了2005-2015年的情况，指出那时ABC患者的生存获益微乎其微，5年生存率仅为25%左右，中位总生存期（Overall Survival, OS）约为2-3年。当时的报告强调了深入理解ABC疾病生物学、识别预测性生物标志物以及开发兼具高效力和良好耐受性的新疗法的迫切性。

十年进展回顾（2015–2025）

过去十年，ABC的治疗格局因新药涌现、对ABC生物学及其生物标志物的认知深化，以及ABC特异性国际国内指南的制定而彻底改变。临床试验数据显示，所有ABC亚型的生存期均有改善。

针对预测性生物标志物的持续研究已被证明对生存获益至关重要

尽管ABC亚型仍是多数治疗决策的基础，但生物标志物驱动的疗法提供了更个性化的方案和潜在的生存获益。然而，生物标志物检测在临床实践中并未普及，其应用受到成本、资金和基础设施的限制。

HR阳性HER2阴性ABC领域取得最大进展，CDK4/6抑制剂引入是标志性事件

对于激素受体（Hormone Receptor, HR）阳性、人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2）阴性的ABC患者，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗（Endocrine Therapy, ET）在一线治疗中显示出显著的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）获益。关键试验如MONALEESA系列证实了CDK4/6抑制剂ribociclib能改善PFS和OS。基于这些结果，CDK4/6抑制剂联合ET已成为HR阳性HER2阴性ABC一线治疗的金标准。

对于一线ET进展后的患者，PI3KCA/AKT/PTEN通路抑制剂（如SOLAR-1和CAPItello-291试验所示）以及针对ESR1突变的口服选择性雌激素受体降解剂（Selective Estrogen Receptor Degrader, SERD）和PROTAC雌激素受体降解剂vepdegestrant（VERITAC-2试验）都显示出疗效。抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）如trastuzumab deruxtecan (T-DXd)和sacituzumab govitecan，以及针对BRCA1/2基因致病性突变的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly(ADP-ribose) Polymerase, PARP）抑制剂，也为这类患者提供了更多选择。

真实世界数据（美国Flatiron Health数据库）证实了这些进展，HR阳性HER2阴性ABC患者的中位OS从2011-2013年的31.7个月提升至2020-2022年的39.2个月。

靶向治疗革新了HER2阳性ABC的诊疗

继曲妥珠单抗之后，新一代ADC药物如T-DXd和T-DM1，以及酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）如tucatinib，进一步改善了HER2阳性ABC患者的预后。基于DESTINY-Breast试验的OS获益，T-DXd已成为HER2阳性ABC二线治疗的标准方案，并正在挑战一线标准治疗地位。对于预后更差的脑转移患者，T-DXd（DESTINY-Breast 12研究）和tucatinib（HER2CLIMB-01试验）也显示出益处。

真实世界数据显示，HER2阳性ABC患者的中位OS是所有亚型中最长的。HR阴性患者的中位OS从2011-2013年的33.4个月大幅提升至2020-2022年的52.0个月；HR阳性患者则从42个月提升至53.1个月。

三阴性ABC患者预后仍较差，新疗法显现希望

三阴性ABC（Triple-Negative ABC, TNBC）的治疗仍主要依赖传统化疗，其OS仍差于HR阳性或HER2阳性ABC。然而，针对特定亚群的新疗法带来了生存改善，包括ADC（如sacituzumab govitecan, T-DXd）、免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）如pembrolizumab（用于PD-L1阳性肿瘤），以及PARP抑制剂（用于BRCA1/2突变患者）。真实世界数据显示，TNBC的中位OS从2011-2013年的11.2个月小幅提升至2020-2022年的13.2个月，表明该领域仍存在巨大未满足需求。

生存改善程度因亚型而异

与2005-2015年生存率改善有限相比，2015-2025年间所有亚型的生存均有改善，但幅度不同。HR阳性HER2阴性ABC改善最大，HER2阳性ABC目前生存期最长，而TNBC的生存期依然最短。美国SEER数据库数据显示，ABC的5年OS率从2005-2011的26%提升至2015-2021的33%，但与早期乳腺癌近100%的5年生存率相比仍有巨大差距。

随着生存期延长，需要全人照护模式

新疗法在延长生存的同时，也伴随着影响生活质量的副作用，如CDK4/6抑制剂和PARP抑制剂的血液学毒性，ADC的间质性肺病、眼部和胃肠道毒性、周围神经病变，以及ICI的免疫相关不良事件。因此，在选择治疗方案时，需平衡疗效与生活质量，并需要多学科团队提供营养、心理、财务和精神等全人支持。

真实世界环境中，差异依然存在

临床试验的严格入排标准限制了其结果向真实世界ABC人群的外推。老年人、合并症患者、男性、脑转移患者、少数族裔和LGBTQAI+群体在试验中代表不足，但其真实世界生存结局更差。不同地理区域间也存在差异，中低收入国家的新发ABC诊断比例远高于高收入国家，但高质量的真实世界证据多来自高收入地区。

ABC特异性治疗指南为优质诊疗设立标准

过去十年间，多个高质量的ABC特异性国际治疗指南（如ABC国际共识指南、ESMO指南、ASCO指南、NCCN指南等）相继出台。尽管遵循指南可提高生存率，但指南推荐的采纳程度不一，治疗可及性（尤其是在中低收入地区）是主要障碍。

结论与未来方向

过去十年，临床试验在所有ABC亚型中都取得了显著的生存改善，个体化和靶向治疗选择增多。然而，仍需将临床试验的成果转化为全球范围内所有患者的真实世界获益。

未来十年，迫切需要能延长OS和/或改善生活质量的新疗法。应继续将OS作为临床试验的主要或共同主要终点。需要进一步了解ABC生物学以开发新疗法和更好的生物标志物，并研究最佳治疗顺序。需要利用数字技术改善患者照护。呼吁建立类似早期乳腺癌领域的个体患者数据荟萃分析合作机制。

基于此，ABC全球联盟社区将“通过加倍中位总生存期，进一步改善ABC患者的生存”作为2025-2035年ABC全球宪章的关键行动之一。未来努力方向包括：改善所有亚型（尤其是预后差者）的中位OS；减少地域、种族和社会经济群体间的生存差异；生成和标准化高质量真实世界证据；推动将某些亚型的ABC视为慢性病管理。