内皮细胞PIEZO1激活通过GREM1介导的BMP信号抑制损害骨生成

《Cell Calcium》：Endothelial PIEZO1 activation impairs osteogenesis via GREM1-mediated inhibition of BMP signaling

本研究揭示内皮细胞机械敏感通道PIEZO1激活通过诱导GREM1分泌，抑制BMP4信号通路，从而破坏CD31hiEMCNhi型H血管形成并阻碍成骨分化，为骨再生治疗中PIEZO1靶向策略提供重要警示。

　　

Highlight

我们的研究揭示了一种此前未被认识的机制：通过PIEZO1激活的内皮细胞机械感应负向调控骨形成。具体而言，我们发现其化学激动剂Yoda1对PIEZO1的系统性激活会破坏骨血管微环境，并通过旁分泌机制损害成骨细胞分化。这些发现凸显了PIEZO1在调节内皮细胞身份和成骨潜能方面的双重调节作用，强调了骨骼发育和稳态中机械传导的复杂性。

Piezo1激活损害H型血管形成并破坏骨小梁微结构

为了研究Piezo1激活对骨血管和骨结构的影响，我们对3周龄小鼠连续5天每日腹腔注射Yoda1（5毫克/千克）（图1A）。通过微型计算机断层扫描（micro-CT）分析评估Yoda1对骨量和骨质量的影响（图1B）。虽然骨体积分数（BV/TV）呈下降趋势（P=0.0710），但总体骨量未发生改变（图1C）。然而，与骨质量相关的几个参数受到了显著影响。

讨论

我们的研究揭示了一种此前未被认识的机制，即通过PIEZO1激活的内皮细胞机械感应负向调控骨形成。具体而言，我们表明其化学激动剂Yoda1对PIEZO1的系统性激活破坏了骨血管微环境，并通过旁分泌机制损害成骨细胞分化。这些发现凸显了PIEZO1在调节内皮细胞身份和成骨潜能方面的双重调节作用，强调了骨骼发育和稳态中机械传导的复杂性。

结论

本研究确定内皮PIEZO1是骨稳态的关键调节因子，对血管表型转换和促成骨功能发挥双重控制。我们证明PIEZO1激活诱导内皮细胞分泌GREM1（一种BMP4拮抗剂），进而通过旁分泌抑制BMP信号通路来抑制成骨细胞分化。这些发现揭示了一个由Yoda1调控的、此前未被认识的内皮-成骨通讯轴。