综述：小动脉生成：在胰腺癌抗血管生成免疫治疗中的意义

《Cytokine》：Arteriolar angiogenesis: implications in anti-angiogenic immunotherapy for pancreatic cancers

本综述创新性地提出“小动脉生成（arteriolar angiogenesis）”概念，系统阐述了促血管生成与抗血管生成信号平衡决定表型的分子机制，重点探讨了VEGF、CXCL12、PKD1介导的Notch1-CD36等关键信号通路在胰腺癌微环境中的作用，为联合抗血管生成治疗与免疫检查点阻断（如PD-1/PD-L1抑制剂）提供了新策略。

　　

小动脉生成：在胰腺癌抗血管生成免疫治疗中的意义

概述小动脉生成及其动态分子信号调控

angiogenesis）最初被定义为从既有血管萌芽形成新的毛细血管分支，但如今其定义已扩展为在病理和生理条件下从早期血管网络形成任何新血管的过程。新兴证据表明，从小动脉或毛细血管可以形成新的小动脉。小动脉生成（arteriolar angiogenesis）可定义为从既有小动脉或毛细血管生长出新的小动脉的过程。传统上，动脉生成（arteriogenesis）主要指既有血管的血管重塑和管腔直径增大，或侧支血管的成熟。然而，新小动脉的形成（即新生动脉生成）确实发生在肿瘤微环境（TME）、缺血条件下以及成年动物中响应血管内皮生长因子（VEGF）刺激的情况下。在分子水平上，δ样配体4（DLL4）和Notch信号可能将出芽 angiogenesis 与新动脉的发育联系起来。

为了更好解释和理解新生动脉生成的表型并调和争论，我们提出并描述了“小动脉生成”这一概念，用以表示在病理条件下从既有血管系统发展出新的小动脉。我们将强调内皮细胞（ECs）——一种对血管生成和动脉生成至关重要的基本且异质性的细胞类型。这些内皮细胞还可以通过来自非血管微环境细胞的信号获得器官特异性的功能特征。在此过程中，我们将概述血管生成，定义小动脉生成的主要调节因子和当前理解，并讨论一个新概念：动态的血管生成信号调节小动脉生成，而非简单地由促血管生成刺激物和血管生成抑制剂之间的平衡变化所调节。

小动脉生成中的主要信号通路

angiogenesis）受到众多与生长因子及其同源受体、转录因子、成熟、形态发生、血管导向和蛋白酶相关的分子信号通路的调节，并与抗血管生成分子协同作用。我们将重点阐述内皮细胞中两个对小动脉生成至关重要的重要促血管生成信号通路的主要方面。

VEGF信号通路是血管生成的主要驱动力。VEGF与其受体（如VEGFR2）结合，激活下游信号级联反应，促进内皮细胞增殖、迁移和存活。另一个关键通路是CXCL12及其受体CXCR4信号轴，它在引导内皮细胞和招募支持细胞到新生血管部位方面发挥重要作用。此外，蛋白激酶D1（PKD1）介导的Notch1-CD36信号通路被认为潜在地调节小动脉生成，强调了Notch信号在动脉命运决定和血管成熟中的作用。这些通路的平衡对于形成功能性的、成熟的小动脉至关重要，而不仅仅是毛细血管网络。

小动脉生成在癌症中作为小动脉微环境的功能

作为肿瘤进展的标志之一，肿瘤血管生成（tumor angiogenesis）指的是异常生长新血管以满足肿瘤需求，从而导致多种癌症的恶性进展和转移，尽管血管生成本身并不引发恶性肿瘤。在本节中，我们将讨论肿瘤微环境（TME）内的小动脉生成，并重点关注其在癌症干细胞（CSCs）中的功能和机制。

从理论上讲，抑制肿瘤血管生成应使肿瘤处于休眠状态。然而，传统的抗血管生成治疗主要靶向不成熟的、渗漏的毛细血管，其疗效有限且易产生耐药性。小动脉生成形成的血管可能更稳定，并为肿瘤提供更有效的灌注，从而可能支持癌症干细胞的维持和生长。小动脉微环境（arteriolar niche）可能通过提供特定的生长因子和细胞因子，成为癌症干细胞的庇护所。因此，靶向小动脉生成可能通过破坏这种支持性微环境来更有效地抑制肿瘤生长。

靶向小动脉生成与抗血管生成免疫治疗

小动脉生成正在成为一个描述多种癌症中新小动脉生长的概念。当前靶向毛细血管的抗血管生成治疗仅使少数癌症患者受益，且显示出疗效有限和耐药性问题。通过作用于更稳定的血管来靶向小动脉生成，可能提供一种新的抗血管生成策略以克服治疗局限性。此外，这种方法旨在阻断血管与免疫细胞的相互作用，从而改变免疫抑制性的肿瘤微环境。

特别是在胰腺癌中，其特征是伴有低微血管完整性的高微血管密度的异常血管生成，这可能与其早期复发、转移和肿瘤切除后生存期短有关。抗血管生成免疫治疗策略，例如使用源自VEGFR2氨基酸序列的表位肽Elpamotide，通过诱导细胞毒性T淋巴细胞消除VEGFR2阳性的人内皮细胞，在临床环境中显示出抗肿瘤血管生成的免疫治疗效果。这潜在地适用于具有活跃血管生成的胰腺癌的治疗。关键问题在于这种治疗策略是否能靶向通过小动脉生成形成的成熟肿瘤血管，以及抗血管生成策略与免疫疗法（如免疫检查点阻断）的联合是否能提高疗效。将抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂（例如靶向PD-1/PD-L1轴的药物）相结合，有望通过正常化肿瘤血管和增强抗肿瘤免疫力来产生协同治疗效果。

总结与展望

angiogenesis）贯穿生命始终，由异常血管生成引起的组织血管化改变是癌症和缺血性心脑血管疾病病理生理学和进展的基础。虽然血管生成主要导致毛细血管的发育，但在动物模型和人类患者中也观察到了新的更大尺寸血管（如小动脉）的生成。在缺血性心脑血管疾病中，小动脉不能通过单纯的毛细血管生长来充分替代，这突出了理解小动脉生成机制的重要性。

本综述旨在发展小动脉生成的概念，并深入探讨开发新型血管靶向和免疫疗法以治疗表现为异常血管生成的癌症、心血管和神经血管疾病。未来的研究需要进一步阐明调节小动脉生成的确切分子机制，探索其在不同疾病背景下的作用，并评估靶向此过程与免疫调节相结合的治疗潜力。从靶向不稳定的毛细血管转向更成熟的小动脉，可能为改善抗血管生成治疗的结果提供新的途径。